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广东省中医院肿瘤科邓宏

三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体（HER2）均阴性的一种特殊类型乳腺癌。TNBC约占所有乳腺癌的15%，其许多生物学特性和基底细胞样型乳腺癌相似，但两者之间存在某些基因表达谱和免疫表型上的差异，因此亦不能完全等同。TNBC因缺乏内分泌及抗HER2治疗的靶点，目前尚无针对性的标准治疗方案。

主要临床指南对TNBC的治疗建议

目前，乳腺癌的治疗一般遵循圣加仑（St. Gallen）共识、美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、美国临床肿瘤学会（ASCO）指南和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南。对于TNBC的治疗，St. Gallen共识仅简单提及应主要以化疗为主。ASCO指南没有专门提及TNBC的治疗。而ESMO指南及NCCN指南均有独立章节，对TNBC治疗进行讨论（表1、2）。

TNBC的治疗现状

TNBC的内科治疗仍以化疗为主。多年来，研究主要集中于化疗药物的选择，如蒽环类药、紫杉类药、伊沙匹隆、铂类药等。TNBC对DNA双链断裂剂, 如铂类、拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ抑制剂等较敏感。新辅助化疗的临床研究结果表明，单药顺铂即可取得较高的病理完全缓解率。

然而，美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准任何专门针对TNBC的药物。晚期TNBC的治疗选择有限。多数患者早已接受蒽环类、紫杉类和环磷酰胺治疗，一旦复发转移，可选择的药物很少，患者的预后极差。

TNBC治疗的研究方向

近5年，TNBC治疗研究的焦点逐渐集中在分子靶向药物上，包括表皮生长因子受体（EGFR）抗体类、小分子单靶点及多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类、抗血管生成[血管内皮生长因子（VEGF）抗体]类以及作用于细胞增殖和DNA修复的关键酶[如多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶1（PARP1）]的药物等（表3）。这些药物研究的进展，有望给TNBC患者提供更多的治疗选择，以提高治愈率，改善预后。

PARP1抑制剂相关研究

PARP1是细胞增殖和DNA修复过程中的关键酶。研究显示，BRCA1基因缺陷的TNBC细胞对PARP1抑制剂敏感。

ASCO 2009年会报告了一项采用吉西他滨/卡铂（G/C）联合PARP1抑制剂BSI-201治疗TNBC的多中心、随机、开放性Ⅱ期临床研究结果。

患者被随机分入G/C组或G/C＋BSI-201组接受治疗。结果显示，与G/C组比较，G/C＋BSI-201组患者的客观缓解率（48% 对16%）和临床受益率（62% 对21%）均显著升高；中位无进展生存期（6.9个月对3.3个月）及中位总生存期（9.2个月对5.7个月）也显著延长。同时，研究还观察到，BSI-201与G/C联合应用时，其安全性以及患者耐受性良好。

然而，最近报道的应用PARP1抑制剂的Ⅲ期临床试验结果却令人失望。

EGFR抗体相关研究

在抗体治疗方面，西妥昔单抗对晚期TNBC的作用也乍现曙光。

乳腺癌转化治疗研究联盟 （TBCRC） 001Ⅱ期多中心临床研究显示, 西妥昔单抗联合卡铂一线治疗晚期TNBC患者，与西妥昔单抗单药病情进展后序贯卡铂组比较，明显提高客观有效率（18%对6%）。

在美国肿瘤组（US Oncology Group）的一项Ⅱ期临床研究中, 转移性乳腺癌患者被随机分为依立替康＋卡铂治疗组或依立替康＋卡铂＋西妥昔单抗治疗组。在TNBC亚组分析中，两组的客观有效率分别为30%和49%。

此外，2006年12月至2007年6月，三项西妥昔单抗联合卡铂或顺铂治疗转移性TNBC的随机、开放Ⅱ期临床研究（NCT04203-29、NCT00492375和NCT 00463788）启动，我们期待着相关生存数据的发布。

其他相关研究

多靶点TKI在TNBC治疗中的研究日益增多。临床前期试验证明，TNBC可能对达沙替尼治疗敏感。评估达沙替尼作为二线药物，治疗复发、局部晚期或已有远处转移的TNBC疗效的Ⅱ期临床试验正在进行。

在抗血管生成治疗方面，化疗联合贝伐珠单抗的Ⅲ期临床研究，正分别在早期术后辅助治疗患者和晚期TNBC患者中进行（分别为BEATRICE试验和NCT00472693）。

评价mTOR 抑制剂依维莫司联合新辅助化疗对TNBC疗效的Ⅱ期临床研究也正在进行。

新药如EndoTAG-1 （一种阳离子脂质体紫杉醇）单独或联合其他化疗药物治疗晚期TNBC的临床研究也在进行中。

因为诸多研究都在进行中，目前尚无生存数据发布。让我们拭目以待，希望能找到针对TNBC患者的靶向药物，从而有助于制订TNBC治疗的标准方案。

（作者：中国医学科学院肿瘤医院 徐兵河）