同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科 胡琼 周彩存

    肺癌是最常见的肿瘤相关死亡原因，其中85%的患者为非小细胞肺癌(NSCLC)，且大多数在确诊时已处于现有治疗手段无法治愈的进展期。对于那些晚期NSCLC的患者，化疗是主要的治疗措施，其平均生存期为8~10个月。近年来，分子生物学研究的不断深入为肺癌治疗开辟了靶向治疗的蹊径。

解析EML4-ALK融合基因
    EML4-ALK融合基因可见于多种肿瘤，例如间变性大细胞淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成神经细胞瘤和NSCLC等，它是由第2号染色体短臂插入引起。根据EML4基因断裂点的不同，EML4-ALK融合基因至少有10种。EML4-ALK融合基因通过下游底物分子的激活、传递，各转导途径的相互交叉、重合，形成了一个错综复杂的信号转导网络，影响细胞增殖、分化和凋亡。EML4-ALK融合基因通过融合伴侣的胞外螺旋结构域，使两个EML4-ALK分子的激酶区相互结合，形成稳定的二聚体，通过自身磷酸化活化下游MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT3等通路，从而引起细胞向恶性转化。

EML4-ALK抑制剂Ⅰ期临床研究
    ALK抑制剂PF-02341066(Crizotinib)是ALK/C-met双靶点小分子抑制剂，2010年ASCO年会上，韩国首尔国立大学医学院Bang报告了一项Ⅰ期临床研究。研究入组82例EML4-ALK阳性的NSCLC患者，结果显示，接受Crizotinib治疗的患者90%以上肿瘤缩小，57%的患者获得客观缓解，其结果进一步验证了Kwak等的报道。在今年ASCO年会上，Shaw教授更新了该试验的临床数据：82例接受Crizotinib的患者，1年生存率为77%，2年生存率为64%；中位OS暂无数据。患者的生存期与其性别、人种、吸烟史或年龄无明显相关性。在这项Ⅰ期临床试验中，有37例ALK阳性患者未接受Crizotinib治疗，这组患者的1年和2年生存率分别为73%和33%，中位OS为20个月。随后研究者又进行了亚组分析，将24例ALK阳性但未接受Crizotinib治疗的患者与32例接受ALK抑制剂治疗的患者的数据进行了比较，结果显示在ALK阳性患者中，接受Crizotinib治疗的患者的1年生存率显著高于未接受Crizotinib治疗的患者，2年生存率也存在显著差异(表1)。二线接受ALK抑制剂的患者，1年及2年生存率分别为49%和33%，中位OS为11个月。由此，研究者得出结论：在ALK阳性群体中，接受Crizotinib治疗可使患者获得明显的生存获益。

EML4-ALK抑制剂Ⅱ期临床研究
    基于上述研究结果，美国FDA已批准Crizotinib进入Ⅱ/Ⅲ期临床研究，目前正在进行的有PROFILE1005研究和PROFILE1007研究等。在今年的ASCO年会上，Kim等对正在进行的ALK抑制剂Ⅱ期单臂临床试验PROFILE1005的结果做了报道。
    该研究从12个国家的57个中心入组一线化疗失败的ALK阳性晚期/复发NSCLC患者，目前已有136例患者入组，93%的患者至少接受过2个以上化疗方案。所有患者给予Crizotinib 250 mg bid，21天为一个周期，口服给药。每2个周期按RECIST 1.1标准对患者进行病情评估。现有入组患者平均已接受3个周期的治疗，88%的患者仍在治疗中，63例患者病灶缩小，其中41例肿瘤缩小＞30%，仅7例出现疾病进展。总有效率(RR)可达51%，6周疾病控制率(DCR)达85%，12周为74%。常见的不良反应包括1/2级的恶心、视觉异常、呕吐和腹泻。治疗相关的3/4级毒副反应约占15%，主要为ALT升高、呼吸困难和中性粒细胞减少。仅有2例治疗相关性死亡。大多数患者的疼痛、咳嗽、呼吸困难和乏力等临床症状得到明显改善。患者总体生活质量也得到改善。但在治疗过程中患者便秘的情况可能加重。由此研究者得出结论：一线治疗失败的ALK阳性NSCLC患者，Crizotinib治疗安全有效，耐受性好，其临床症状可获得明显改善。另一项1007研究入组先前接受过一个含铂方案治疗的ALK阳性NSCLC患者，分别给予Crizotinib和培美曲塞或多西他赛治疗，目前尚无数据发表。

EML4-ALK 阳性者不能从EGFR-TKI靶向治疗中获益
    Shaw等认为，EML4-ALK代表了一种NSCLC的分子亚型，该组患者具有独特的临床特征，但值得注意的是，尽管EML4-ALK阳性者的某些特征与EGFR突变者相似，但前者不能从EGFR-TKI靶向治疗中获益。今年ASCO年会上，韩国的Kim等报告的一项回顾性研究，其结果验证了Shaw的观点。该研究对1100例2003年～2009年期间在研究者所在医院接受治疗的非鳞ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者的临床资料进行了分析，其中257例患者为EGFR野生型或先前接受过EGFR-TKI治疗但无获益者。研究者将患者分为三组：ALK阳性、EGFR突变型、ALK和EGFR均野生型。结果显示，ALK阳性组和EGFR突变组中位OS分别为10.4个月和28个月(P＝0.012)，存在显著差异。三组患者一线接受含铂方案化疗的PFS无差异，但接受EGFR-TKI治疗的ALK阳性患者，PFS率低于EGFR突变组(P<0.001)和ALK/EGFR野生型组(P＝0.048)。提示接受EGFR-TKI治疗的野生型患者和ALK阳性患者相比，后者可能更容易产生耐药。

结语
    EML4-ALK的发现促使肺癌治疗朝向“个体化”的目标迈近了一步。有研究者提出，可对NSCLC患者进行KRAS、EGFR、EML4-ALK等基因变异分步检测，对患者群体进行精细的区分，从而使不同亚群患者获益最大化。但是，目前的研究多为小样本研究，EML4-ALK面临着与以前EGFR突变同样的困境，亟需大样本前瞻性研究验证，另外也须明确免疫组化、FISH、RT-PCR等哪种检测方法更准确，然后对检测方法进行标化。此外，EML4-ALK基因各种不同亚型之间是否存在差异目前尚不明确，EML4-ALK基因的耐药机制也有待进一步研究。EML4-ALK基因正在经历与EGFR基因相似的研究历程，但毫无疑问，EML4-ALK融合基因必将成为日后靶向治疗的新宠。

本文转自;http://www.caca.org.cn/system/2011/08/04/010084242.shtml