一、  概述

帕金森病是老年人常见神经变性疾病，以运动减少、肌强直、肢体震颤和体位不稳为主要临床症状，随着社会人口老龄化的发展，本病的发病率有逐渐上升的趋势。李世悼[1]抽样调查我国上海、广州、成都、哈尔滨、长沙、银川六城市共63195人口的资料，患病率为57/100000。其中50－59岁组为92/100000，60－69岁组为145/100000， 70岁以上组高达615/100000。据最新估计,每10万人中就有100~180人患病,每年的发病率为4~20/10万人,且仍在不断上升。有研究指出，老年人每增龄10年则黑质多巴胺能神经元减少7%-10%，与自然老化相关的多巴胺能神经元丧失以及多巴胺合成的重要酶类一酪氨酸轻化酶活性降低有一定的关系。广东省中医院脑病内科连新福

帕金森病目前尚缺乏特异性的治愈方法，以左旋多巴制剂为代表的药物替代疗法在PD的治疗中一直处于主导地位，被誉为治疗PD的“金标准”。英国学者Louis  E[2]，通过对1988年纽约曼哈顿北部的帕金森病患者的研究后发现，使用左旋多巴等药物可提高帕金森病患者的寿命，但死亡率仍然很高。且其副作用的出现几乎是不可避免的。常见的副作用大体上可分为两类[3]：(1)周围性副作用：出现较早，多表现为胃肠道不适的症状，如恶心、呕吐，纳差；表现为心血管系统的症状，如高血压，心律失常及体位性低血压。(2)中枢性副作用：出现较晚，多在应用大剂量左旋多巴制剂治疗后，如剂末现象、开关现象、异动症、睡眠障碍及焦虑、抑郁等精神症状。金刚烷胺有抗胆碱能作用，能提高左旋多巴的疗效，但可出现消化道及造血系统的不良反应。多巴胺受体激动剂尚可出现早搏、心动过速、房颤等病变。外科立体定向丘脑外侧核毁损术，苍白球毁损术等因远期疗效差，副作用多等诸多问题，目前较少应用。80年代开始的胎脑黑质移植，基因工程治疗等目前仍处于实验室研究阶段。国外90年代初开始，国内从2003年开始引进的深部脑刺激疗法，明显提高了该病的临床缓解率，但也存在严格的适应证，费用昂贵，远期疗效目前尚难以确定。这对于中医药的治疗提供了切入点。中医学在治疗本病的优势表现在[4]：(1)中药属于天然药品，毒副反应较小；(2)可以长期服用，极少耐药；(3)中医学的认识论和方法论不同于西医学，其整体观念、全身调整和因人制宜、个体化治疗，有可能从根本上治疗本病。但其劣势在于对症状的改善较慢。

二、  减毒增效的源流

减毒增效的概念兴起于中医肿瘤学。多年来，我国在运用中药防治化疗毒副作用和提高肿瘤细胞对化疗敏感性的研究中，已取得较大进展。保护正常组织免受化疗的损害从而减轻毒副作用，提高肿瘤组织对化疗的敏感性，无疑是提高恶性肿瘤治疗效果的重要途径。其主要有以下两方面的作用。

　　1.中药对化疗毒副反应的防治或减轻作用,体现在：（1）减缓胃肠道反应；（2）改善骨髓抑制；（3）减轻免疫抑制；(4)防止多器官功能损伤。

　　2.中药对化疗药物具有增敏作用,体现在：（1）中药逆转肿瘤细胞多药耐药；(2)中药诱导肿瘤细胞凋亡。

中药在肿瘤医学上取得可喜的成绩，在其他疾病的治疗中是否有此减毒增敏的作用呢？北京西苑医院肾病科在长期的临床实践中，运用中药配合激素治疗大量的肾病综合征患者，并对其治疗规律进行了较为广泛的临床研究。他们认为激素配合中药具有较好的减毒增效作用。如在激素运用初期，配合中药健脾活血利水中药可以明显地减少因激素引起的水钠潴留、高血压、胃肠道反应等副作用，在激素中期，患者会出现烦渴、失眠、痤疮等阴虚热毒等症状，可以配合养阴清热解毒中药，以减少激素的副作用，从而提高患者对激素的敏感性。在激素的撤减阶段，根据患者的不同反应，配合相应的中药有利于激素的顺利撤停，从而减少对激素的依赖性。许多对激素无效或部分有效或对激素依赖的患者，经加用系统中医治疗后，病情得以好转或获得痊愈。

    因此可以认为在其他疾病的中西医结合治疗中，中药能起到减毒增敏的作用。

三、PD的增敏减毒研究现状

鲍远程[5]等应用6-OHDA立体定向注射技术制作PD大鼠模型。随机选取24只模型大鼠分为 4组（每组 4只）：模型组，中药组（抗震止痉胶囊：首乌、枸杞、肉从蓉、当归、黄芪、白芍、鸡血藤、地龙、大麻、木瓜、白术、丹参、全蝎、钩藤），左旋多巴（ L－ dopa）组，中药＋ GSH组，另设正常组 6只。分别予相应处理，45 d后测定黑质区 GSH-Px、MDA和 ROS水平，测定尾状核 DA、HVA及 MAO-B水平。结论为抗震止痉胶囊联合GSH能部分改善PD模型大鼠旋转行为，井能减轻黑质区氧化应激损伤，降低MAO-B活性，调节纹状体DA含量及其代谢。另外，尚有一部分中药单味药理研究在动物实验的水平上已证实有缓解帕金森病进展的作用。例如：而且方中何首乌、白芍、五味子等作为传统延缓衰老药具有明显抗氧化作用，能降低自由基和过氧化脂质水平，减轻细胞膜结构的损伤[6、7]。何首乌能明显增加老年大鼠纹状体匀浆中D2受体结合位点和平衡离解常数值[8]。天麻可提高纹状体DA含量，对神经递质平衡有一定调节作用[9]。此外比较有代表意义的还有：

曹非[10]等根据PD发病机制以及银杏叶药理作用基础：清除自由基和桔抗血小板活化因子（PAF），意图将EGb用于PD治疗，通过帕金森病大鼠模型，采用TUNEL法、Nissl's染色、HE染色、旋转行为观察的方法，与对照组比较，观察模型成功后EGb治疗1d、5d、10d大鼠旋转行为及黑质病理变化，结果EGb组黑质凋亡细胞数、旋转圈数均较PD组减少，HE染色结构均得到改善。结论银杏叶提取物能有效防止帕金森病大鼠黑质细胞损伤。己有研究发现EGb有效防止小脑颗粒细胞和大鼠海马细胞凋亡。而白果内酯是抗凋亡的主要成分，该实验首次发现EGb具有防止大鼠黑质细胞凋亡作用。

袁崇刚等[11]用ICR纯系小鼠建立帕金森病动物模型，研究首乌制剂对脑内MAO-B 的活性抑制作用。结果表明首乌制剂能有效抑制脑内MAO-B的活性，研究者在实验中给注射MPTP的小鼠同时注射首乌制剂，能有效地预防MPTP引发的主动性活动减少和脑内DA含量下降的现象。在注射MPTP使小鼠产生帕金森病症状后再注射首乌制剂，同样可改善小鼠的主动运动状态，提高纹状体DA含量，实验结果证明首乌制剂具有防治实验性帕金森病的作用。研究者认为，这种作用可能与首乌制剂抑制了MAO-B，从而抑制了MPTP转化成MPP+，并通过抑制MAO-B而抑制了多巴胺的分解有关。但首乌制剂为何对纹状体的DA含量影响较其它脑区显著，还有待进一步研究。

陈建宗[12]为探讨培补肝肾中药（枸杞子、何首乌、肉苁蓉）治疗帕金森病疗效机理。以成年C57BL雄性小鼠 48只，随机分为6组，即正常组、中药保护组、中药试验组、美多巴试验组、复合试验组、自然恢复组。测定各组小鼠纹状体某些单胺类递质的含量。结果自然恢复组小鼠纹状体 DA、 DOPAC、 NE、 MH-PG、5－HT、5－HIAA水平均低干正常组（P<0.05或P<0.01）。自然恢复组上述指标水平均低于中药保护组、中药试验组、美多巴试验组、复合试验组（P<0.05或P<0.01）。中药试验组、美多巴试验组、复合试验组上述指标与正常组差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：培补肝肾中药可提高纹状体下降的 DA、 DOPAC、 NE、 MH-PG、5－HT、5－HIAA水平。

何建成等[13]为探讨滋补肝肾、通络解毒中药对实验性帕金森病大鼠模型氧化应激反应的影响。采用6-羟多巴胺注射于脑右侧黑质造成偏侧实验性PD模型，并用滋补肝肾、通络解毒中药（包括口服液和胶囊。其中口服液内含熟地、桑寄生、枸杞子、天麻、钩藤、僵蚕、丹参、莪术、白芍、生南星，胶囊内含全蝎、娱蚣）进行治疗，同时设立正常对照组、假手术组，每组6只。结果：滋补肝肾、通络解毒中药同模型组比较，活性氧和丙二醛（ MDA）的含量明显降低，分别为（226±59）U・mg-1和（5±3）nmol・mg-1（  P< 0.01）； GSH， GSH-PX和SOD含量明显升高，分别为（6．6±2．0） mg・g-1，（3．8±0．4） nU・g-1和（ 174±5）  nU・ mg-1（  P< 0．05或  P< 0．01）。结论：滋补肝肾、通络解毒中药可以提高机体的抗氧化能力，情除自由基，使机体免受自由基的损伤。

程晓馨等[14]探讨雷公藤氯内酯醇（T4）对帕金森病（PD）大鼠多巴胺（DA）神经元的保护作用。.试验结果表明：免疫抑制剂T4对PD大鼠具有肯定的神经保护作用，其作用的发挥与T4抵抗细胞因子在脑内过度升高而产生的毒性作用有关。雷公藤氯内酯醇乃作为一种能够通过血脑屏障的小分子物质，在低于毒性作用的浓度下，抵抗细胞因子在脑内过度升高而产生的毒性作用，缓解DA细胞的死亡，具有肯定的神经保护和营养作用。通过本实验，同时还提示免疫异常与PD病变有密切的关系，免疫抑制剂T4可通过干扰PD的异常免疫过程而保护神经细胞。从而揭示T4对PD的防治具有良好的应用前景，有望成为一种新型的神经元保护类药物。

蔡定芳等[15]实验研究结果表明：补肾养肝方药能有效纠正长期服用左旋多巴PD大鼠黑质纹状体系统过高的DA及其代谢产物的水平，提示补肾养肝方药既不影响左旋多巴疗效又能改善左旋多巴对黑质纹状体系统的毒副作用。

四、我们的思考

我们前期进行的一系列研究表明：我们采取的中药治疗在一定程度上减少了帕金森病患者的服药剂量和次数，改善了帕金森病患者的临床症状和生活质量[16]。在对古代文献及现代文献研究的基础上，总结了帕金森病目前的治疗现状，提出了按六经厥阴病辨证治疗帕金森病的观点，并选取101例帕金森病证属阴血亏虚，筋失濡养型和寒热错杂、厥阴风动型的患者作为研究对象，以自拟连梅丸加减的帕病1号方和以乌梅丸加减的帕病3号方治疗帕金森病，进行了临床随机对照试验，得出以下初步结论：

(一)六经为百病之纲领，适用于帕金森病。

帕金森病以肢体颤抖和肌肉拘紧、少动为主要表现，其病机涉及肝气、肝血。肝体阴而用阳，体阴者，指肝主藏血，以血为体也；用阳者，指肝以气为用，性喜条达，功善疏泄。肝为风木之脏，主疏泄，疏泄太过，肝风内动发为颤病；肝主藏血，濡养筋脉，肝血不足，筋失濡养则筋脉拘紧。皆属肝之病。六经中厥阴是以肝和心包的脏腑经络气化为基础，为两阴交尽，一阳初生之地，有寒热相杂的特点，“厥阴之上，风气治之”，肝主藏血濡养筋脉，厥阴脏虚筋失濡养则筋脉拘紧:肝主疏泄，疏泄太过肝风内动则发为颤病，PD的这两大主症均是厥阴病的重要病机，脏气亏虚，不能主持，寒热相激，阴阳相荡而风起颤动也。而且服用抗帕金森病药物所致的运动障碍（多表现为剂峰运动障碍、双相运动障碍、“关”期肌张力障碍、出没无常等）和冻结现象，其产生仍与肝风内动及痰浊瘀血阻滞经脉，气血不畅，筋脉失养密不可分[17]。因此，六经为百病之纲领，不独为伤寒而设，也适用于内伤杂病。

(二)明确乌梅丸是厥阴病之主方。

乌梅丸首见于《伤寒论・辨厥阴病脉证并治》篇，主治蛔厥、久利。后世诸多方书均载其方，对其主治病证大抵不越“蛔厥” 、“久利”两条。因此人们渐渐地将本方视为驱蛔杀虫的专剂，后世影响颇深。清代医家柯韵伯从分析厥阴病证治规律入手，从全新的角度阐释了乌梅丸的组方配伍。首先提出了“乌梅丸为厥阴主方，非只为蛔厥之剂矣”的观点。认为“仲景此方，本为厥阴诸证之法，叔和编于吐蛔条下，令人不知有厥阴之主方。观其用药，与诸证符合，岂止吐蛔一证耶……厥利发热诸证，诸条不立方治，当知治法不出此方矣”。其后诸多医家皆倡此说。细审其方义，乌梅丸不只是一个简单的驱虫方，用寒用热，既温且通，兼补兼施，能敛又散，其所能治疗的病证很多。临证中遵循辨证论治的原则，对于各科疾病，不论哪一种，当其出现寒热错杂、虚实相兼时，都可考虑运用乌梅丸进行加减治疗，即所谓的“异病同治”。因此，通过长期的临床观察和探索，我们以张仲景《伤寒论》厥阴病主方乌梅丸加减和吴鞠通《温病条辨》连梅汤加减，分别治疗PD厥阴寒热相杂风动证和厥阴阴伤虚热筋脉拘紧征取得了一定的疗效。

(三) 帕病1号与帕病3号在减毒增效方面的研究。

我们采用帕病1号与帕病3号分别治疗了僵直少动型与震颤型两种亚型的帕金森病患者，得出初步结论：帕病1号组治疗后治疗组与对照组病人UPDRS评分各部分差值经均数比较，日常活动积分差值，总分差值改善，P＜0.05，差异有显著性意义。精神、行为和情绪积分差值，运动功能积分差值及并发症治疗积分差值无改善，P＞0.05,差异无显著性意义。帕病3号组治疗后治疗组与对照组病人UPDRS评分各部分差值经均数比较，精神、行为和情绪积分差值，日常活动积分差值，运动功能积分差值及总分差值改善，P＜0.05，差异有显著性意义。并发症治疗积分差值无改善，P＞0.05,差异无显著性意义。可见中药起到了一定的增效作用，但对于减轻并发症方面，成效不大。三组合并后比较，在并发症治疗积分差值改善，P＜0.05，差异有显著性意义。三组病人治疗后并发症各部分差值经多个样本均数比较的方差分析，波动现象积分差值改善，P＜0.05，差异有显著性意义，而异动症积分差值、其他并发症积分差值无改善，P＞0.05,差异无显著性意义。这与临床观察到中药能减轻剂末现象相符。应进一步扩大样本含量再深入研究。

五、展望

首先要规范临床科研,优选最佳科研方案，多中心进行研究。从诸多报道看,许多关于帕金森病的中医药治疗的科研设计方案尚不够严密。建议今后的临床研究,既突出中医特色，做到理法方药完整统一,也要严格科研试验,遵循随机化原则，临床观察尽量要采用盲法、多中心,设立公认的西药对照组,来确认中医药治疗本病的优势所在。

其次要进一步加强剂型改革。鉴于本病病程长这一特殊性，服用汤药不方便,病人难以坚持治疗,故在剂型上研究应加强。应以膏丸剂为主，也符合中医慢病治疗以膏丸剂的特点。