背景

神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine tumour, NET）是一种起源于神经内分泌系统的相对罕见的肿瘤，由于其临床表现出现晚、可选治疗方式少以及目前影像学检查和生物标志物的诸多局限性，给临床诊疗带来了不少挑战，因此亟需能够直接评价肿瘤细胞生物学行为并且为临床医生提供实时反馈的更加精准的生物标志物。基于对新型NET生物标志物的需求，2014年10月在美国召开了一个由18名来自多个学科的NET诊疗领域的专家组会议，共讨论了 8大类问题：共识制定背景、诊断标志物、支气管与肺神经内分泌肿瘤标志物、循环标志物、影像与循环标志物、病理标志物、循环肿瘤细胞和新型生物标志物。本文将共识意见摘译如下：

关于NET生物标志物临床应用的讨论

专家组认为，目前亟需一种对NET敏感而特异的生物标志物，其敏感性至少达到80％而特异性至少达到90％，阳性和阴性预测值均应大于80％。在获取标本方面，静脉采血是最简便且安全的获取生物标志物标本的方法。

任何一种能用于准确诊断以及预测疗效的生物标志物均具有较高临床价值。另外，在肿瘤体积较小的病人中，能够量化肿瘤负荷的标志物也很重要。理想的NET生物标志物还应具有多维性，即能够提供关于肿瘤增殖和转移能力的信息。然而，目前临床应用的生物标志物包括嗜铬素A、B、C、胰抑素、神经激肽A等均无法满足这种多维性。此外，专家组认为任何导致假阴性和假阳性结果的情况包括血标本的采集与标志物的检测均需得到明确。

目前用于诊断的生物标志物

目前应用的生物标志物包括嗜铬素A、神经元特异性烯醇化酶、胰多肽、前胃泌素、血清素、以及尿和血浆5-HIAA等可以用来协助诊断，但不足以确立诊断，也不足以帮助确定肿瘤原发部位。专家组认为理想的循环生物标志物必须能特异性诊断NET，并且通过检测循环生物标志物能区分功能性和非功能性肿瘤，特别是对于表现为非特征性症状的病人，因其有可能是NET引起的，比如，潮红可能是由类癌综合征引起的。目前的循环生物标志物与肿瘤负荷、分级与良恶性程度关系也不确定。因此专家组认为目前应用的大部分NET单组分生物标志物并不能满足临床诊疗的需求。

支气管与肺神经内分泌肿瘤标志物

当前用于胃肠胰NET的生物标志物并不适合于支气管与肺NET，目前尚无用于支气管与肺NET的特异性循环生物标志物。

循环标志物的临床应用

循环标志物在NET中的应用包括肿瘤诊断、随访以及预测肿瘤对药物治疗的反应。此外，还应用于明确手术效果以及残余肿瘤组织的侵袭性。此外，循环生物标志物的功能还应包括辅助检出微小肿瘤和明确手术治愈，以及作为预测肿瘤复发与预后的指标。

影像与循环标志物

大部分专家认为，CT与MRI联合生长抑素受体显像可作为NET的常规检查，在有条件的中心，以68Ga标记的生长抑素类似物或18F-DOPA为显像剂的PET-CT是NET最佳的影像检查方法。另外，RECIST标准并不适用于所有类型的NET。专家组认为循环生物标志物能为影像学检查提供有用的参考信息，理想的情况是循环生物标志物和放射显像联合得到有价值的诊断信息。不过，目前尚没有影像学研究与循环生物标志物关联度超过80％。

病理标志物

嗜铬素A等组织生物标志物在诊断NET时比较有应用价值，而神经元特异性烯醇化酶（NSE）与胰抑素价值不大。在量化肿瘤增殖能力方面，有丝分裂纺锤体标志物（如磷酸化组蛋白H3）优于有丝分裂计数，但前者在NET中尚未被广泛地评估。至于Ki-67指数，其对肿瘤增殖率的评价精确度可受到不同实验室之间、不同观察者间甚至同一观察者的偏差而影响，并且用肉眼估计Ki-67指数是不精确的。在同一肿瘤中Ki-67指数可能不均一，肿瘤最终的分级由Ki-67指数最高的增殖热点确定。专家组认为在评估转移病灶的增殖活性时，诊断性穿刺不应超过4次。值得注意的是，Ki-67指数在肿瘤发展的不同临床阶段是有可能改变的。此外，Ki-67指数并不能预测微小转移。专家组一致认为尽管Ki-67指数有多种局限，它仍是目前病理学评估NET生物学行为的最佳指标。

循环肿瘤细胞

目前，美国FDA唯一批准的循环肿瘤细胞检测方法是CellSearch system。有研究表明在转移性NET中这种方法有潜在应用价值，但需要进一步验证。目前的循环肿瘤细胞分析方法不能可靠地检测出所有NET。循环肿瘤细胞作为NET诊断标志物也不够敏感和特异，其与肿瘤负荷、分级与预后的关系也不明确。专家组认为，在接受循环肿瘤细胞作为NET的一种有效的生物标志物之前，仍需要开展更多的研究。

新型生物标志物

几种新型的NET生物标志物在临床获得进一步研究，包括一种用于胃肠胰NET的基于多元聚簇分析的全血RNA多基因标志物（NETest）。虽然新的NET单组分标志物仍然需要进一步寻找，但专家组认为单组分生物标志物较多组分标志物效能低。专家组一致认为应用基因组或代谢组技术得到的结果应被用于筛选NET的新型标志物。专家组还认为，循环DNA和miRNA是有潜在应用价值的新型生物标志物。

结论

目前临床应用的NET生物标志物有诸多局限性，亟需能准确反映疾病活动与治疗效果的循环生物标志物。多组分基因组指标的集簇分析是未来有前景的研究方向。由于血液较肿瘤组织更容易获取并且可重复实时取样，专家组倾向于基于血液的标志物分析。NETest有较大的应用于临床的潜能，至于循环肿瘤细胞和NET特异的miRNAs则需要进一步研究。专家组还推荐每3个月对患者进行血生物标志物检测以监测肿瘤稳定性或进展。