甲状腺结节是一种临床常见病。流行病学研究显示,生活在非缺碘地区的人群中,有5％的女性和1％的男性有可触及的甲状腺结节。1996年,美国甲状腺学会(ATA)发布了甲状腺结节和甲状腺癌治疗指南,在过去的十年间,又有很多有关诊断和治疗甲状腺结节和分化型甲状腺癌的最新证据不断涌现。为此,ATA指定工作组,重新斟酌了当前这两种疾病的临床诊疗策略,并按循证医学原则制定了新版临床指南。[Thyroid 2006, 16(2)] 甲状腺结节 　　
　　甲状腺结节是一种可触及的甲状腺内孤立病变,超声检查可将其与周围的甲状腺组织区分开。有些可触及病变并没有相应的影像学异常,而另一些不可触及的甲状腺结节则很容易在超声或其他可显示解剖结构的影像学分析中被发现。不可触及的结节与相同大小的可触及结节的恶性概率相同。通常来讲,仅需对直径>1 cm的结节进行评估,因为这些结节可能恶变。当超声检查结果可疑,或患者有头颈部放射线照射史,或有甲状腺癌阳性家族史时,也应对直径<1 cm的结节进行评估。
　　发现患者有甲状腺结节后,应收集其完整病史并对甲状腺及邻近的颈部淋巴结做详细检查(图 1)。一些相关病史,如因骨髓移植接受头颈部或全身放射线照射史、一级亲属甲状腺癌家族史、肿块快速生长和声嘶等病史均预示结节为恶性。声带麻痹、结节同侧颈部淋巴结肿大并与周围组织相对固定等检查结果也提示结节可能为恶性。
　　当甲状腺结节的直径>1 cm时,应检查血清促甲状腺激素(TSH)水平。如TSH低下,则应行放射线核素甲状腺扫描,以确定结节为功能性结节、等功能结节(“温结节”)或无功能结节。功能性结节极少为恶性,因此,无需对这类结节作细胞学评估。如血清TSH未被抑制,应行诊断性甲状腺超声检查,该检查有助于明确:是否确实存在与可触及病变相吻合的结节,结节的囊性部分是否>50％,结节是否位于甲状腺后侧等问题。后两种情况会降低细针抽吸活检(FNA)的精确度。即便TSH升高,也建议行FNA,因为正常甲状腺组织与桥本甲状腺炎累及组织中结节的恶变率相似。血清甲状腺球蛋白水平在多数甲状腺疾病时均会升高,这项指标对甲状腺癌既不敏感,也不特异。血清降钙素是一项有意义的指标,常规检测血清降钙素可早期检出甲状腺旁细胞增生和甲状腺髓样癌,从而改善这类患者的总体生存率。在未经刺激的情况下,血清降钙素>100 pg/ml,则提示可能存在甲状腺髓样癌。
　　FNA是评估甲状腺结节最精确且效价比最高的方法。传统上,FNA活检结果可分为4类:无法确诊、恶性、不确定(或可疑新生物)和良性。无法确诊是指活检结果不符合现有特定诊断标准,此时需在超声引导下再行活检。一些在反复活检过程中始终无法根据细胞学检查结果确诊的囊性结节很可能在手术时被确诊为恶性。
　　甲状腺多发性结节的恶性危险与孤立结节相同。应行超声检查确定多发性结节的形态,如仅对“优势”结节或最大的结节做针吸活检,则可能漏诊甲状腺癌。如超声显示固体结节有微钙化、低回声和结节间丰富的血供,则提示该结节可能为恶性。即便甲状腺结节被诊断为良性,也需对患者进行随访,因为FNA的假阴性率可达5％,这部分患者虽少,但不可忽视。良性结节的直径会越来越小,而恶性结节则会增大,尽管增大的速度很慢。结节生长本身不是恶性病变的指征,但这是再行活组织检查的适应证。 分化型甲状腺癌的初期治疗分化型甲状腺癌的根本治疗目的为:
　　1、切除肿瘤原发灶、扩散至甲状腺包膜外的病变组织及受累颈部淋巴结。
　　2、降低与治疗和疾病相关的致残率。
　　3、对肿瘤进行精确分期。
　　4、便于在术后适当时机行131I放疗。
　　5、便于医师在术后长期精确监控疾病的复发情况。
　　6、有利于将肿瘤的复发和转移危险控制在最低。
　　经标准病理学检查可知,有20％~50％的分化型甲状腺癌(特别是乳头状癌)患者有颈部淋巴结受累,即便原发肿瘤很小或局限在甲状腺内也会发生这种情况。术后超声检查可在20％~31％的患者中检出颈部可疑淋巴结,手术方案也会因此而改变。对肿瘤进行精确分期对判断预后和指导治疗均至关重要,然而,与其他肿瘤不同,存在转移灶并不意味着不能切除分化型甲状腺癌的原发灶。转移灶对131I放疗敏感,因此,即便存在转移灶,也应在初期治疗时切除甲状腺原发肿瘤灶及其周边可能被累及的组织。　　甲状腺癌的手术选择包括甲状腺叶切除术、近全甲状腺切除术[切除大部分可见的甲状腺组织,仅保留少量附着在喉返神经进入环甲肌部位周围的组织(约1 g)]和甲状腺全切术(切除所有可见的甲状腺组织)。保留病变侧后部甲状腺组织(>1 g)的次全切除术不适于治疗甲状腺癌。
　　如有下列情况,建议行甲状腺近全或全切除术:
　　①肿瘤直径>1 cm;
　　②肿瘤对侧存在甲状腺结节;
　　③有局部或远端转移;
　　④患者有头颈部放疗史;
　　⑤患者一级亲属有分化型甲状腺癌病史。年龄较大(>45岁)的患者复发率较高,建议也采用上述术式。有20％~90％的甲状腺乳头状癌患者在被确诊时即有局部淋巴结转移,其他型肿瘤患者的转移率则较低。行双侧中央(Ⅵ区)淋巴结清扫术可提高患者生存率并降低淋巴结复发率。因无法确诊而切除甲状腺叶或行非诊断性活检后被确诊为恶性病变时,应行甲状腺全切术。对甲状腺多发癌患者应行甲状腺全切术,以确保完整切除病灶,并为131I放疗做好准备。
　　美国癌症联合委员会(AJCC)/国际抗癌联合会(UICC)TNM分期
　　甲状腺癌的术后分期可用于:
　　①确定分化型甲状腺癌患者的个体预后;
　　②指导术后辅助治疗,包括131I放疗和TSH抑制治疗,以减少患者的复发率和死亡率;
　　③确定随访的时间和频率,对高危患者进行更密集的随访;
　　④有助于患者与其医师更好地交流。 AJCC/UICC基于TNM参数的分类系统适用于所有类型的肿瘤,也包括甲状腺癌,因为其为描述肿瘤范围提供了有效便捷的方法(表 1)。这种分类方案同时考虑了许多可预测转归的因素,最有意义的预测因素即为存在远处转移、患者年龄和肿瘤范围。表 1.
　　分化型甲状腺癌的TNM分期系统定义
　　T1 肿瘤直径≤2 cm
　　T2 原发肿瘤直径为2~4 cm
　　T3 原发肿瘤直径>4 cm,肿瘤局限在甲状腺内或有少量延伸至甲状腺外
　　T4a 肿瘤蔓延至甲状腺包膜以外,并侵犯皮下软组织、喉、气管、食管或喉返神经
　　T4b 肿瘤侵犯椎前筋膜或包裹颈动脉或纵隔血管 TX 原发肿瘤大小未知,但未延伸至甲状腺外
　　N0 无淋巴结转移
　　N1a 肿瘤转移至VI 区[气管前、气管旁和喉前(Delphian)淋巴结]
　　N1b 肿瘤转移至单侧、双侧、对侧颈部或上纵隔淋巴结 NX 术中未评估淋巴结
　　M0 无远处转移灶
　　M1 有远处转移灶
　　MX 未评估远处转移灶
　　分期 患者年龄<45岁 患者年龄≥45岁
　　Ⅰ期 任何T、N和M0 T1,N0,M0
　　Ⅱ期 任何T、N和M1 T2,N0,M0
　　Ⅲ期 T3,N0,M0; T1,N1a,M0; T2,N1a,M0; T3,N1a,M0
　　ⅣA期 T4a,N0,M0; T4a,N1a,M0; T1,N1b,M0; T2,N1b,M0T3,N1b,M0; T4a,N1b,M0
　　ⅣB期 T4b,任何N,M0
　　ⅣC期 任何T,任何N,M1
　　注:经AJCC许可使用,原引于AJCC癌症分期手册第六版(2002年)
　　分化型甲状腺癌的长期随访
　　对分化型甲状腺癌患者长期随访的目标就是对可能复发的患者进行密切监测,以便尽早发现复发病灶,早期检出复发灶有助于对患者实施有效的治疗。随访的内容依患者病变持续存在或复发危险的大小各不相同。美国癌症联合委员会(AJCC)/国际抗癌联合会(UICC)TNM分期虽可预测患者的死亡危险,但不能预测肿瘤的复发危险。要评估患者预后并确定治疗方案,就要按复发危险程度将患者分为3个水平:
　　低危患者:在初次手术治疗并清除残留病灶后没有局部或远处转移灶,所有肉眼可见的肿瘤均已被切除,肿瘤未侵入局部组织且没有高侵犯性的病理表现或侵袭血管。如果使用131I,那么在初次手术后进行全身放射碘扫描(RxWBS)时,甲状腺床外无131I摄取。
　　中危患者:在初次手术时,肉眼可见肿瘤侵入甲状腺旁软组织,或肿瘤有侵犯性的病理表现或侵入血管。
　　高危患者:在初次手术时,肉眼可见肿瘤侵入周边组织,肿瘤切除不完整、有远处转移,或在甲状腺残余病灶清除术后行131I扫描时可见甲状腺床外有碘摄取。 在接受了甲状腺全切或近全切除术的患者中,同时具备下列所有条件者即为无病状态:没有存在肿瘤的临床证据,没有存在肿瘤的影像学证据(在术后全身扫描时、新近的诊断性扫描和颈部超声检查时,甲状腺床以外均无碘摄取),在缺乏干扰性抗体的情况下,用TSH抑制和刺激期间均无法检测到甲状腺球蛋白(Tg)(图1)。
　　检测血清Tg水平是一种监测残留或转移病灶的重要方法,其对甲状腺癌具有高度的敏感性和特异性,特别是在行甲状腺全切术并去除残余病变后。停用甲状腺激素或用重组型人促甲状腺激素(rhTSH)进行刺激后,该检测的敏感度最高。在用甲状腺激素抑制TSH分泌期间检测Tg无法检出少量的残留肿瘤。 当治疗后没有或仅有少量正常甲状腺组织残留时,诊断性RxWBS是最有用的随访方法。在放射性碘治疗后,RxWBS的敏感性有所降低,因此,临床没有残存肿瘤灶、甲状腺素抑制期间不能检出Tg且颈部超声检查阴性的低危患者无需行RxWBS。颈部超声检查是检测分化型甲状腺癌患者颈部转移的高敏感方法。有时甚至在TSH刺激下尚未检测到血清Tg时,颈部超声已可检出转移灶。
　　当前对甲状腺素抑制治疗的疗效存有争议。有研究表明,甲状腺激素抑制治疗可降低甲状腺癌患者长期随访期间大型临床不良事件的发生率,但用左旋甲状腺素(LT4)抑制甲状腺的最佳程度尚不得而知。与TSH水平较高(≥1 mU/L)时相比,持续抑制TSH(≤0.05 mU/L)可使患者的无复发生存时间延长。在多变量分析中,TSH的抑制程度是肿瘤复发的独立预测因素。而另一项大型研究表明,疾病分期、患者年龄和131I治疗的情况均为疾病预后的独立预测因素,而TSH抑制程度则不是。
　　如在随访期间发现肿瘤转移灶,131I治疗通常无济于事。对侵入上呼吸道和上消化道的肿瘤,建议选用手术治疗加辅助治疗[131I和(或)体外照射放疗(EBRT)]。患者的转归决定于,是否能完整地切除肿瘤灶并保留患者相关生理功能,以及是否能从被浅表侵袭的气管或食管上剥离肿瘤。当肿瘤侵入气管的深层组织(如直接侵入管腔)时,需行气管切除术或咽部食管切除术。对无法治愈的患者应行创伤较小的治疗,给这样的患者使用气管支架或行气管切开术可改善他们的生活质量。对有窒息或咯血症状的患者,可在根治手术或姑息治疗前行激光治疗。
　　尽管131I治疗对许多患者有显著疗效,但尚未确定其最佳治疗剂量。131I治疗的方法有3种:
　　①经验性固定剂量治疗;
　　②通过血液和身体的放射线耐受量及特定量肿瘤的放射线耐受量上限确定治疗剂量;
　　③对有远处转移或其他特殊情况(如肾功能衰竭),或确实需要rhTSH刺激的患者,则应采用剂量滴定法。现尚无研究比较过使用这些方法后的转归。在治疗甲状腺癌的过程中,放射性碘的使用越来越广泛,医师们必须更好地理解使用放射性碘的长期危险,如该疗法对唾液腺的影响,及其对患可治愈甲状腺癌的男性和女性的生殖系统产生的长期影响,以及治疗后继发腮腺肿瘤、胃肠道肿瘤、膀胱肿瘤和结肠癌等疾病的危险。 使用rhTSH不仅不能抑制转移灶,反而可能加速肿瘤转移灶的生长。在不损害碘摄取功能的情况下,锂会抑制甲状腺释放碘,因此,可促使131I在正常甲状腺组织和肿瘤细胞中残留。有研究发现,锂会使肿瘤转移灶中聚集的131I放射剂量平均增加2倍,而原先这些肿瘤释放碘的速度较快。
　　如果在未经刺激的情况下检出了Tg,或在被刺激的情况下Tg>2 ng/ml,则应行颈部及胸部成像检查,如颈部超声和胸部薄层(5~7 mm)螺旋CT,查找肿瘤转移灶。尽管静脉注射碘剂有助于分辨肿瘤的转移灶,但如果计划在检查后数月内实施放射性碘治疗,则应避免用碘进行加强扫描。如果扫描结果呈阴性,则手术治疗可能治愈疾病,但术后也应考虑行经验性放射性碘治疗(100~200 mCi)。针对晚期碘抵抗的分化型甲状腺癌患者进行化疗的研究很少。多柔比星适量(每3周使用60~75 mg/m2)对40％以上的患者有效(多数为部分有效或可稳定病情),但其作用的持续时间不确定。