一、 前言
肺癌为高发肿瘤,在许多国家和地区都是肿瘤的首位死亡原因。其中75%为非小细胞肺癌(NSCLC)。通过综合治疗NSCLC五年生存率ⅠA期为67%,ⅠB期57%,ⅡA期55%,ⅡB期39%,ⅢA期23%,ⅢB期5%,IV期0%。但NSCLC诊断时,仅20%-30%的病例有手术指征,约65%-70%的病例为不适宜手术的Ⅲ、Ⅳ期患者。NSCLC的治疗越来越强调根据疾病分期进行综合治疗,下面根据肺癌的分期简述肺癌的综合治疗策略。
二、 早期肺癌(I、II、T3N1M0)
早期肺癌的治疗以手术为主,标准手术方式为肺叶切除加淋巴结清扫或取样活检,部分不能耐受肺叶切除的患者可采用肺叶或楔形切除。临床上肺癌的淋巴途经转移常见,与预后关系密切。对于肺癌手术淋巴结廓清的范围和方式意见尚不统一。有些主张彻底的廓清,另一些认为正常淋巴结的清除会削弱机体对肿瘤的免疫防御,主张选择性廓清。Ishida等报告221例直径小于3cm的周围型肺癌,病理证实淋巴结呈“跳跃式” 转移者占28.6%,行淋巴结廓清组5年生存率为51%,而非廓清组5年生存率为33%。
因此,目前多主张根治的肺癌手术应清扫胸内相关引流淋巴结和其他区域肿大的淋巴结。NCCN指南强调肺癌手术中应进行相应淋巴结的清扫或取样活检。2005年Ann Thorac Surg上发表文章比较了淋巴结清扫和活检的临床效果,每组各入组50例患者,包括T1-3N0-1,随访超过89月。结果显示两组的住院时间、手术死亡率和总生存期均无显著差别,但是清扫组和活检组的PFS时间为60.2月和44.8月,局部复发率分别为12.5%和45%,均有显著性差异。
同一研究组设计了更大样本的试验(1999.7-2004.2),包括1111例 I-IIIA期NSCLC患者,2006年Ann Thorac Surg上发表了初步结果,手术的并发症和死亡率均无显著差别,对生存期的影响还在观察中。
术后辅助化疗适合于II期以上的NSCLC患者,对于IA期合并高位因素(低分化癌、累及血管或有癌栓、楔形切除、肿瘤距断端小于2cm)和IB期的NSCLC可选择术后辅助化疗或观察。据Fled报告:162例T1N0M0术后病人,有43例复发,其中65%是由于胸外的转移病灶,包括脑转移;另一组196例T2N0M0病人,72.8%(59/81)复发病灶是位于胸腔外。
可见在早期肺癌术后复发病人中,远道转移是一个重要问题。1995年英国医学杂志(BMJ)报告了52个术后辅助化疗随机对照研究(9387例)荟萃分析的结果,用烷化剂辅助化疗无益,反而降低5%的5年生存率,增加15%的死亡危险(P=0.005);含顺铂辅助化疗的资料中大都倾向于化疗组有益,可增加5%的5年生存率,降低13%的死亡危险。此后IALT、CALGB9633、JBR.10和ANITA 试验均证实了术后辅助治疗的疗效。
日本Tsuboi等也报告UFT术后辅助化疗的效果,979例接受根治性切除术后的Ⅰ期(T1N0M0,T2N0M0)NSCLC(腺癌)患者被随机分为两组,一组接受口服化疗药物UFT250 mg/m2/天治疗2年,另一组不做任何治疗。治疗组5年生存率显著优于对照组(分别为87.9%与85.4%,P=0.036)。亚组分析结果显示,生存获益的主要是T2N0M0的患者,其治疗和未治疗组5年生存率分别为84.9%和73.5%(P=0.005),而T1N0M0的患者两组之间5年生存率无显著性差异(P=0.867)。
2007年ASCO会议上Pechoux等重新荟萃分析了手术和放疗后辅助化疗的随机对照临床试验,分析了11项临床试验中2626例患者的资料,其中12%手术为不完全切除。10项试验采用了序贯放化疗,8项试验采用了DDP联合长春碱类/VP16,1项试验采用了DDP联合替加氟,另2项试验采用了其他铂类为基础的方案。结果显示化疗的生存风险HR为0.88(95%CI 0.81-0.97,p=0.0062),5年生存率由29%提高至34%。无复发生存期HR为0.84(95%CI 0.77-0.93,p=0.0006),局部无复发生存期HR为0.79(95%CI 0.67-0.94,p=0.0075),远处无复发生存期HR为0.75(95%CI 0.66-0.87,p=0.0001)。各种化疗方案之间疗效无差别,与患者的年龄、性别和分期也无明显相关。
术后辅助放疗适合于N2阳性的患者,对于N0患者不适合辅助放疗,N1阳性患者中有不良因素者(肿瘤侵犯淋巴结包膜、淋巴结广泛转移者、肿瘤距断端小于2cm、未进行规范淋巴结清扫)可选择辅助放疗。Lally等2006年在J Clin Oncol上回顾分析了II-III期NSCLC术后辅助放疗的疗效,共分析了7465例患者,其中辅助放疗组3531例和观察组3934例。
总体人群分析表明术后放疗组的5年生存率显著低于观察组,亚组分析表明N0和N1患者术后放疗组的5年生存率显著低于观察组,而N2 组术后放疗组的5年生存率高于观察组。
三、 N2阳性IIIA NSCLC
对局部晚期或有同侧纵隔或隆突下淋巴结有转移的IIIA期可手术病人,尽管能够采用手术治疗,但手术很难完全切除干净,对延长病人生存期效果较差,故目前有学者主张采取手术前治疗,包括术前给予化疗或放疗(新辅助化疗)。1981年Skarin Frei及其同事首次报告了III期潜在可手术病人术前化疗(新辅助化疗Neoadjuvant therapy)的可行性及初步效果。新辅助治疗的意义为:
1.新辅助治疗可减少原发肿瘤的肿瘤负荷,使随后进行的局部(手术)治疗更有可能获得成功;
2.新辅助治疗能够控制原本通过局部治疗所不能控制的病灶;
3.通过术前减少癌细胞的数量,可相应减少耐药细胞株的数量,减少手术过程中的血源播散和局部种植的发生率;
4.动物实验证实:术前给予全身化疗可以大大减少术后潜在转移灶的发生率;
5.新辅助治疗的治疗效果可通过手术从病理上得到验证,并能对随后的治疗提供指导性的指标(如分期、耐药、预后等相关的指标);6.对新辅助治疗有效的病例,由于病灶的缩小,能够使手术范围相对缩小,有利于在手术中最大保留正常肺组织的原则。
据Rosell、Roth和Depierre分别进行的随机对照研究证实手术组中位生存期短于新辅助化疗组,提示新辅助化疗对控制III期NSCLC的局部复发及远道转移均可能起到有益的帮助。据国外14家医院对680例,III期NSCLC采用以DDP为主的MVP方案进行新辅助治疗研究显示:化疗缓解率为40-69%,手术率为15-90%,全部切除率为29-53%,中位生存率位29%。
美国Sloan-Keltting Cancer Center对136例III期NSCLC应用MVP方案化疗,77%(105/136)获RR,在化疗缓解的105患者中78%可获得手术完全切除,这部分病人术后病理有21%获组织学完全缓解(HCR).病理组织学完全缓解的患者5年生存率达61%.
但是美国Albain等首次报告了协同化放疗后手术治疗ⅢA期NSCLCⅢ期临床试验(RTOG9309)的研究结果。392例ⅢA期NSCLC被随机分为A、B两组,A组201例患者接受两周期EP方案化疗(顺铂50mg/天第1和第8天,依托泊甙50mg/天第1至第5天)及放疗45Gy联合治疗后,行根治性手术切除;B组191例患者予同样的化放联合治疗后继续接受放疗。
A组3年生存率、3年无疾病进展生存率、3年无疾病进展生存期分别为38%、29%和14月,B组分别为33%、19.6%、11.7月;治疗过程中死亡者以A组为多,分别为14例和3例。两组疗效比较显示化放疗诱导治疗后手术切除者3年生存率和无疾病进展生存率均高于单纯化、放疗者,且3年无疾病进展生存期显著延长(P=0.02),非PD者存活率高(P=0.003)。
但与此同时,加手术治疗者的与治疗相关的死亡率也显著高于单纯化、放疗者(P=0.04),从而使化放疗加手术治疗患者的总生存率与单纯化、放疗者相同(中位生存期为22.1月:21.7月,P=0.51)。
2007年ASCO中发表了数项新辅助治疗的试验结果。Nicolson等在欧洲开展了新辅助治疗的临床研究(MRCLU22/NVALT/EORTC08012试验),共入组患者519例,分期包括17% Ia、45% Ib、3%IIa、29%IIb和7%IIIa,化疗方案包括
MMC+VP16+DDP/MMC+IFO+CBP/NVB+DDP/CBP+DOC/DDP+GEM。结果显示新辅助化疗后49%患者达到PR,仅2%患者疾病进展,不影响手术方式和术后并发症。但是PFS HR为0.98(95%CI 0.77-1.23),OS HR为1.04(95%CI 0.81-1.35),结果提示以铂类为基础的新辅助化疗不能提高生存期。
Pisters等报道了新辅助化疗试验S9900的随访结果,患者分期为T2N0、T1-2N1和T3N0-1(除外肺上沟癌),两组分别接受Taxol/CBP化疗+手术治疗或单纯手术治疗,试验计划入组600例患者,但因为辅助治疗逐渐成为标准治疗,于04年7月提前终止了入组患者,共入组354例患者,化疗+手术组180例和单纯手术组174例。结果显示两组的PFS分别为33月和21月,HR为0.79(p=0.098),OS分别为50月和47月,HR为0.83(p=0.24)。研究者认为应该进一步进行新辅助化疗和辅助化疗的III期对照研究。
Milleron等设计了III期临床试验(IFCT0002试验)评价术前和围手术化疗的疗效。共入组528例患者,分为4组:A组GP2周期+GP2周期(客观有效患者)+手术;B组GP2周期+手术+GP2周期(客观有效患者);C 组TC2周期+TC2周期(客观有效患者)+手术;D组 TC2周期+手术+TC2周期(客观有效患者)。初步结果显示前2周期化疗有效率4组分别为50.6%、50.9%、52.2%和49.2%;化疗后有效患者接受第3/4周期化疗的比例分别为90.4%、75.2%、79.1%和86.0%。仍要等待生存期和PFS的随访结果。
四、 不适合手术的局部晚期
一组包括22个临床试验共3033例患者的Meta分析显示,与单独放疗相比联合化放疗可使死亡相关危险度下降10%(P=0.0006),2年和5年死亡绝对值分别减少3%和2%。化放疗联合治疗的模式主要有四种,
⑴诱导化疗→放疗→辅助化疗;
⑵同步放化疗→辅助化疗;
⑶诱导化疗→同步放化疗→辅助化疗;
(4)同步放化疗→手术。越来越多的研究显示同步放化疗患者的总生存率优于序贯化放疗,但毒性和副作用也最严重,特别是放射性食管炎和肺炎。
第10届国际肺癌大会对LAMP研究进行了报道,该研究包括3组,A组:2周期泰素(T:200mg/m2)+卡铂(C:AUC=6)后予胸部放疗63Gy;B组:放疗63Gy同时每周予以泰素(45mg/m2)+卡铂(AUC=2);C组:同步放化疗后进行2周期TC化疗。三组的中位生存期分别为13.1月、12.7月、16.1月,但3度以上食管炎的发生率也以C组最多(P=0.0001),故此研究者认为未来应以同步放化疗作为主要治疗方案,同时也应采用新的放疗技术如三维适形放疗(3DCRT)以减少副反应。
2003年ASCO会议报道了RTOG9410试验的结果,患者随机分为序贯放化疗(Cisplatin/Vinblastine 60 Gy RT D50)、同步放化疗 (Cisplstin/Vinb x 2/60 Gy RT D1)和化疗联合超分割放疗(Cis/Oral?x 2 Etoposide/69.6 Gy BID RT D1) 三组,结果显示三组的4年生存率分别为12%、21%和17%,3/4度食道炎发生率分别为4%、25%和47%。Vokes在2004年ASCO会议中报道了CALGB 39801试验结果,比较了诱导化疗(紫杉醇联合卡铂)后给予同步放化疗和单纯放疗的疗效。
1998-2002年间共入组III期患者366例,结果显示中位生存期分别为14月和11月,1年生存率分别为54%和48%,均无显著差别。Huber在2006年J Clin Oncol发表文章同样比较了诱导化疗后给予同步放化疗和单纯放疗的疗效,共入组III期303例患者,219例接受了随机。结果显示两组的中位生存期分别为18.7月(95%CI 14.1-23.3)和14.1月(95%CI 11.8-16.3)(p=0.09);但对于诱导化疗后达到pr/cr的患者两组中位生存期分别为32.6(95%CI 21.4-43.9)和16.6月(95%CI 12.5-20.6)(p=0.04)。
Albain在2005年ASCO上报道了INT 0139试验结果,比较了同步放化疗(Cis/Etoposide/45Gy RT D1)后继续放疗至61Gy 和手术治疗的疗效,两组分别为191例和201例,中位生存期分别为22月和24月,5年生存率分别为20%和27%,Logrank P = 0.24(HR 0.87 (CI, 0.7, 1.10));分析结果发现手术组术后30天内死亡率高,主要发生在需要全肺切除的患者,对于需要肺叶切除的患者中位生存期可达到34月,5年生存率达到36%。因此局部晚期不适合直接手术的患者首选同步放化疗,对于放化疗后通过肺叶切除可根治的患者可以接受手术治疗。
SWOG组织的单枝试验提示同步放化疗后给予多烯紫杉醇巩固治疗可以延长生存期,多烯紫杉醇巩固治疗后给予吉非替尼不能进一步延长生存期。2007年ASCO会议中Kelly等更新了SWOG0023试验的最新随访结果,SWOG0023试验入组患者为局部晚期NSCLC,给予同步放化疗(放疗总剂量为61G,化疗方案为DDP/VP16)+3周期多烯紫杉醇巩固治疗,疾病无进展的患者随机接收吉非替尼或安慰剂治疗。2005年5月分析已入组的243例患者(吉非替尼组118例,安慰剂组125例),结果提示吉非替尼不能提高生存期,试验提前停止入组患者。
目前中位随访时间达到了27月,结果显示吉非替尼组和安慰剂组的OS分别为23月和35月(p=0.013),两组3度以上不良反应很少,提示吉非替尼组生存期下降,且与不良反应无关。同时Hanna等设计了III期临床试验(HOG LUN 01-24/USO-023)验证巩固化疗的作用。局部晚期NSCLC患者接受同步放化疗(VP16 50mg/m2,days1-5 29-33,DDP 50mg/m2 days1、8、29、36;放疗总剂量为5940cGy),疾病无进展患者随机接受3周期多烯紫杉醇75mg/m2 day1巩固治疗或观察。结果共入组203例患者,147例患者进行了随机,其中巩固治疗组73例,观察组74例。
两组的PFS分别为12.3月和12.9月(p=0.9412),OS分别为21.6月和24.2月(p=0.9402)。巩固治疗组3/4度发热性中性粒细胞下降为10.9%,肺炎8.2%,住院率28.8%和死亡5.5%,均明显高于观察组。因此巩固治疗不能提高生存期,反而会增加不良反应。
五、 晚期肺癌
我们可以看到只有部分患者会从化疗中受益,那么如何选择患者和化疗方案呢?。美国威尔康辛大学医学院的Hoang等根据美国东部肿瘤协作组两个大型随机对照研究ECOG1954和ECOG5592作出了临床预测模型。1436例接受第3代化疗方案的NSCLC患者进入研究,共筛选出6个独立的预后因素:皮下转移(相对风险比(HR)为1.88),行为状态评分差(HR为1.46),食欲下降(HR为1.62),肝转移(HR为1.32),4个以上转移部位(HR为1.20)和以前无手术史(HR为1.16)。
根据这6个因素建立了初治NSCLC 1~2年生存率的临床预测模型。根据临床预测模型如果某患者的1~2年生存率很低,则该患者可能不需要积极抗肿瘤治疗,而支持治疗可能是最佳选择。目前找到了一些预测化疗效果的肿瘤基因和蛋白,包括ERCC1表达与铂类耐药相关,RRM1的多态性与吉西他滨的耐药性相关,βtublinIII的表达与紫杉醇的疗效相关,多药耐药基因MDR-1与阿霉素和紫杉醇耐药相关等。
2005年ASCO大会上,Rosell报道了第一项基于分子标志物分型选择化疗方案的前瞻性临床随机对照研究,ERCC1低表达组对含顺铂的两药联合方案的有效率达到56.6%,但ERCC1高表达组对不含铂的方案的有效率为37.7%,低于所期望的疗效。
(一) 晚期NSCLC的一线治疗
目前晚期NSCLC的一线化疗效果达到了治疗的平台,根据NCCN指南推荐使用以铂类为基础联合第3代化疗药物的两药方案,使用3~4周期。各方案疗效相似,客观有效率在20~30%之间,中位生存期为8~9月,1年生存率为37~39%,而疾病进展时间以吉西他滨联合铂类方案稍有优势。
各方案的差别主要在毒副反应方面,紫杉醇联合卡铂方案以神经毒性、过敏反应和关节肌肉酸痛较明显;吉西他滨联合铂类方案以血液学毒性,特别是血小板下降较明显;多西紫杉醇联合顺铂方案以脱发和中性粒细胞下降较明显;长春瑞滨联合顺铂方案以中性粒细胞下降、血管毒性和乏力较明显。
TAX326试验随机对照比较了多西紫杉醇联合铂类方案和长春瑞滨联合顺铂方案,共入组患者1218例。结果显示多西紫杉醇联合顺铂方案均优于长春瑞滨联合顺铂方案,两组的中位生存期分别为11.3月和10.1月(P=0.044),客观有效率分别为31.6%和24.5%(P=0.029)。
而且多西紫杉醇联合顺铂方案的贫血、胃肠道毒性、外周神经毒性和KPS评分下降都低于长春瑞滨联合顺铂方案。2007年ASCO会议中Gronberg等研究了培美曲塞联合卡铂(PEME 500mg/m2 day1;CBP AUC=5 day1;每周期21天,共4周期)一线治疗NSCLC的疗效和不良反应,对照组为吉西他滨联合卡铂治疗组(GEM 1000mg/m2 day1、8;;CBP AUC=5 day1;每周期21天,共4周期),共随机入组446例患者。结果显示两组疗效相似,而吉西他滨联合卡铂治疗组3/4度血小板下降和中性粒细胞下降更多见。
Avastin是VEGF的单克隆抗体,ECOG4599试验中比较了Avastin和安慰剂联合紫杉醇200m/m2加卡铂(AUC=6)一线治疗IIIb和IV期非鳞癌NSCLC的疗效,患者随机分入Avastin(15mg/m2)或安慰剂组,两组例数分别为420例和427例。结果显示两组客观有效率为27.2%和10.0%
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