急性髓细胞白血病（AML）是成人常见的一种白血病，在美国每年约新增12,330例，在欧洲约新增18,000例。AML在老年中更常见，老年AML是一组预后很差的恶性血液病，主要与以下几个因素有关：继发于骨髓增生异常综合征(MDS)的比例增高；预后不良的核型多见；多药耐药基因（MDR）表达增高。年龄是AML中的独立预后因素之一，5年生存率在年轻AML患者超过50％，而在70岁以上的老年患者，即使应用强烈化疗，5年生存率仅在10％以下。由于老年患者常体能状态（PS）差、伴随疾病等因素使得治疗受限。“3+7”方案（阿糖胞苷联合蒽环类药物）仍然是老年AML治疗的基础，尽管强烈化疗完全缓解率（CR）率可达35％～55％，但8周的相关死亡达20％，70岁以上甚至达30％，所以老年AML尤其70岁以上的患者是否能从强烈化疗中受益尚不清楚。
　　老年患者基础疾病发生率高，脏器代偿能力差，对于化疗的耐受性差，加之本身疾病预后很差，导致很多老年AML患者无条件或无意愿进行正规的治疗。因此，如何提高老年AML的疗效，延长生存期及改善生存质量成为目前亟待解决的问题。目前国内外研究者不断探讨新的方案以期提高患者的长期生存同时降低治疗相关死亡率，包括提高蒽环类药物或阿糖胞苷剂量，新药如克拉屈滨、DNA低甲基化药物单用或联合其他药物。
　　最近国际综合癌症网（NCCN）、欧洲白血病网和欧洲肿瘤学提出建议对老年AML使用包括小剂量阿糖胞苷、5-阿扎胞苷和地西他滨方案治疗。近年来全球各医学中心也在积极尝试包含去甲基化药物单药或者联合化疗，使得老年AML患者的缓解率明显增高，并且从初步数据看来，生存期也得到一定的延长。那么去甲基化药物对于老年AML的疗效及安全性究竟如何？与既往常用的小剂量皮下注射阿糖胞苷或者仅给予支持相比是否有优势？今年6月份发表在J Clin Oncol杂志上的一篇关于在初诊老年AML中进行的随机开放的多中心Ⅲ期临床试验结果，目的即为评估地西他滨与低剂量阿糖胞苷或支持治疗的利弊。
　　这个临床试验共入组632例65岁以上的初诊老年AML患者，须满足以下条件：预后中等或者预后差核型，ECOG PS 0~2分，白细胞计数4.0×109/L以下，肝肾功能良好，预计患者的生存期超过12周。患者按1：1随机分为地西他滨治疗（DAC）组或选择性治疗（TC）组（低剂量阿糖胞苷或支持治疗）。而随机分层的参数是年龄、核型危险程度、ECOG PS评分。DAC组的老年AML患者给予每4周一次连续5天地西他滨20 mg/m2静脉滴注1小时。TC组的患者根据医生的建议自行选择以下治疗方案之一：最佳的支持治疗（SC），或小剂量阿糖胞苷（Ara-C）治疗：即每4周一次连续10天皮下注射阿糖胞苷20 mg/m2。本临床试验的主要观察指标为两组的总生存（OS），次要观察指标是两组的CR、CRp（血小板未恢复）和不良事件（AE）发生率。
　　该临床试验从2006年1月至2009年4月，65个中心共入组485例符合条件的患者，多为一组高危AML人群：2/3以上的患者370岁，35.3％患者为继发AML；36％患者为预后差的AML，24.3％患者ECOG评分2分；治疗前骨髓原始细胞中位比例为46％。DAC组242例，TC组243例，其中215例接受小剂量Ara-C，28例接受SC。最终两组可评估的病例数分别是238例和237例。结果显示DAC组患者较TC组取得更高的CR率+CRp率，分别为17.8％和7.8％（p=0.001），两组达到最佳缓解的中位时间分别是4.3个月（3.8～5.1个月）和3.7个月（2.8～4.6个月），两组分别有23.6％和30.9％的患者失访或未复查骨髓情况。
　　两组对治疗的耐受性比较显示DAC治疗的耐受性良好，到2010年统计数据时，DAC组患者接受了中位数为4个疗程（1～29个疗程）的治疗，而Ara-C组患者仅接受了中位数为2个疗程（1～30个疗程）的治疗，SC组患者接受了中位数为2（1～28）个疗程的治疗。63例（26.5％）的DAC组患者至少接受了9个疗程DAC的治疗并继续接受治疗，而相比Ara-C组仅有32例（15.4％）未退组。在DAC组的患者中，能够坚持治疗的中位时间是4.4个月，而TC组仅为2.4个月。文章中分析其可能的主要因素是DAC组良好的疗效以及患者更强的治疗愿望。
　　2009年10月进行最初OS分析时已有396（81.6％）例患者死亡，DAC组中位OS为7.7个月（6.2～9.2个月），而TC组中位OS仅5.0个月（4.3～6.3个月），但两组的OS无统计学差异。至2010年10月92％的患者已经死亡，而两组间的OS发生了统计学的差异（p=0.037）。研究者根据年龄、细胞遗传学和ECOG多参数危险模型分层分析发现DAC组/TC组的相对死亡比率（HR）为0.82。多变量COX风险模型显示一部分患者可以受益于DAC的治疗，即具有以下特征的患者：370岁、原发AML、骨髓原始细胞30％以上、中危组核型、ECOG 2分。而骨髓原始细胞30％以下的患者DAC治疗并未获得生存的优势，可能与这群患者数量较少有关系，并且DAC组患者的预后因素相对于TC组更差。
　　AE（包括3~4级AE、导致治疗中断或者死亡）的总发生率两组相当（0.43 vs 0.48），最常见的3~4级治疗相关的AE包括血小板减少（DAC组40％，Ara-C组35％，SC组14％）和贫血（DAC组34％，Ara-C组27％，SC组14％）。大部分患者至少有1次严重的AE，如粒细胞缺乏伴发热（DAC组24％，Ara-C组16％，SC组0％），肺炎（DAC组20％，Ara-C组16％，SC组10％）及疾病进展（DAC组11％，Ara-C组14％，SC组7％）。
　　早期死亡率方面，DAC组和Ara-C组在首次接受治疗30天内死亡分别为21例（9％）和17例（8％），60天死亡率分别为19.7％（DAC组）、23％（Ara-C组）和34.5％（SC组）。严重的AE（24％ vs 19％）或疾病进展（7％ vs 8％）是死亡的主要原因。排除不同治疗周期的差异因素后，发现DAC组和Ara-C组的年死亡率分别为57％和73％，可见DAC治疗组有明显的优势。
　　华盛顿大学研究者同样用DAC 5天方案治疗中位年龄为74岁的中、高危老年AML（n=55），该项目为多中心、开放性的II期临床试验，总反应率25％，中、高危AML的CR率分别是21％、24％，中位OS为7.7个月，30天内的死亡率7％。俄亥俄州立大学综合癌症中心探讨了DAC连续10天治疗对老年AML的疗效，53例老年AML入组，中位年龄74（60～85）岁，其中近一半为高危患者，总反应率64％，CR率上升到47％，其中正常核型和复杂核型的AML的CR率分别为52％和50％，30天和60天内死亡率分别为2％和15％。
　　同样一项III期临床试验回顾性的比较了低甲基化药物5-阿扎胞苷（n=55）和常规治疗（包括最佳支持治疗、低剂量Ara-C及强烈化疗）（n=58）治疗MDS的疗效，入组患者FAB分型为MDS-RAEB-T （原始细胞320％），按照新的WHO标准回顾性的诊断为AML，研究数据显示出5-阿扎胞苷较常规治疗有明显的优势，两组中位OS为25个月vs 16个月（P =0.005），但5-阿扎胞苷和低剂量Ara-c组的生存期为25个月vs 17个月，无统计学差异（P =0.08）。但在此临床试验中，选择患者入组时存在偏倚，如预后较差的AML（初诊时WBC>10×109/L）作为排除指标，而5-阿扎胞苷治疗组多为预后较好的AML（初诊MDS的中位原始细胞比例仅为23％）。
　　法国另一宗5-阿扎胞苷临床试验入组中位年龄为73岁的老年AML（n=138），中位OS也仅为10.2个月[9]。而DACO-016试验入组的患者包含了相当一部分原发高危AML或者继发AML，中位原始细胞比例达为46％，预后差的核型改变多见。可见此试验中DAC的疗效更具有说服力。
　　DAC联合组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂或化疗已越来引起关注。在我国和日本，CAG方案已广泛用来治疗AML和MDS，尤其老年AML，疗效和耐受性均良好。我们之前也曾报道老年AML受益于CAG方案。我们最近采用小剂量DAC（15 mg×m-2×d-1）联合减低剂量的改良CAG方案（已注册中国临床试验：ChiCTR-ONC-11001700）治疗50例老年初诊AML，1个疗程后，48例可评估患者总反应率87.5％（CR 77.1％，部分缓解16.7％），370岁AML患者（15例）CR率93.3％，早期死亡率（4周内）4％，该方案的耐受性好，初步显示良好的疗效。
　　总之，目前多项的临床试验的结果均充分肯定了低甲基化药物单用或联合其它药物治疗预后差的老年初诊AML能够延长总生存期，提高缓解率。而且还肯定了其的安全性及可耐受性。DAC联合化疗有可能显著改善老年AML患者的预后，值得进一步探讨。