近四十年来AML的治疗有了很大的发展,患者的生存期明显提高。Ara-C联合蒽环类抗生素仍然是初治AML经典的诱导方案。柔红霉素糖苷基C4位上去掉了甲氧基而形成IDA,结构的改变从而提高了IDA的亲脂性,使药物易透过细胞膜,且IDA在体内的代谢产物醇式4-去甲氧柔红霉素(IDAol)具有与IDA同样的抗肿瘤活性,在体内的清除时间远大于IDA,并能透过血脑屏障及胎盘。因而IDA的抗肿瘤活性要比其它蒽环类药物如柔红霉素强。
Berman等分别用IA和柔红霉素(DNR)/Ara-C(DA)两组诱导方案治疗130例初治AML(年龄16~60岁),结果IA组的CR率(80%)和2.5年总体生存率(OS)(19.7月)明显高于DA组(CR 58%;OS 13.5个月)。国内也有不少文献报道IA治疗初发、复发及难治AML的疗效,对初治AML的CR率60%~87%,复发、难治AML的CR率45%~60%,但发现疾病常在短期内复发。我们发现国内采用的IDA剂量均为6~10 mgm-2d-1´;3 d或总量为30 mg,明显低于国外的标准剂量即12 mgm-2d-1´;3 d。英国AML协作组采用IA治疗AML,5年生存率为13%。国内作者认为疗效不满意部分可能与IDA量低有关。为力争在第一个诱导治疗后达CR,提高总CR率和获得长期生存率,所以我们近来采用标准剂量的IDA联合Ara-C持续静脉点滴治疗AML,结果显示临床疗效满意。1个疗程IA化疗后总有效率达92.9%,总CR率为85.7%,其中初治AML CR率高达90.0%,难治、复发AML的CR率75.0%,3例染色体异常患者已达细胞遗传学缓解,FISH检测inv(16)由化疗前97.2%降至0.6%,t(8,21)转为阴性。这些结果充分表明了标准剂量标准用法IA方案的高疗效,清除白血病细胞能力强,且所有患者均能承受,其中1例为70岁老年难治患者,无早期死亡发生。12例CR患者6个月内无疾病复发,只有1例CR后10个月复发,而该患者为高白细胞AML,化疗后虽达 CR,但LDH仍明显增高提示其预后不佳,但患者因各种原因而拒绝allo-HSCT。同国内其它单位一样,在2004年12月前我院采用较低剂量IDA联合Ara-C治疗AML,并对难治、复发的急性白血病进行报道,10例AML(M1、M2各5例)患者经2个疗程IA诱导治疗后CR率45%,但6个月内即有3例复发,且1例发生治疗相关性死亡。两种IDA剂量相比,我们发现1个疗程的标准剂量IDA/Ara-C CR率明显高于2个疗程的较低剂量IDA/Ara-C,且早期复发也减少,其中1例M5患者化疗后因感染结核停止化疗8月,但骨髓达CCR,足以证实IA作用的持续性。
IDA的毒副作用最主要为骨髓抑制,我院2004年12前的较低剂量IDA/Ara-C化疗后骨髓抑制持续时间为10-23 d(平均16 d),化疗后全部患者出现感染,其中1例因感染而死亡。而采用标准剂量的IDA后中性粒细胞<0.5×109/L和血小板<20×109/L持续中位时间分别为17 d和18 d,13例(92.9%)发生粒细胞缺乏所致的感染,所有患者感染均有效控制,其中12例在血细胞恢复后感染迅速控制,1例发热5月确诊为合并肝脾结核,抗结核治疗3月后体温正常。所以标准剂量的IDA并未增加致死性感染的发生,也未发生不可控制的感染。
IDA的髓外毒性很低,本组发生肝功能损害1例(7.1%),停药后ALT恢复正常,与文献报道相符,而另1例合并丙型肝炎AML患者接受IA治疗前已接受2个疗程的CAG化疗,IA化疗结束时ALT未出现异常,1个月后因ALT及总胆红素明显升高,并最终死于肝功能衰竭,并考虑死亡与肝炎活动有关。所有患者胃肠道反应经药物均能有效控制,也未出现因药物导致或加重心、肾功能及神经毒性反应。
IDA除能获得较高的CR率外,还能延长无病生存期。本组12例CCR患者中位CCR时间为6+个月,标准剂量IDA治疗AML初步显示出较好的远期疗效,但本组因随访时间较短,未显示出其长期疗效的优越性。这仍有待进一步的临床观察。
本组11例CR存活患者中,3例已接受auto-HSCT,3例接受allo-HSCT,除1例复发再接受化疗外,其它5例已停止化疗(治疗时间6个月~13个月);2例正接受大剂量化疗,准备进行auto-HSCT,另3例因各种原因采用常规剂量化疗和停止化疗。本组病例说明我们可以通过标准剂量IDA/Ara-C治疗AML,力争1个疗程达CR,最大程度地清除白血病细胞,接着通过1~2个大剂量化疗后接受auto-HSCT或直接进行allo-HSCT以期获得长期生存,缩短化疗次数并提高患者生存质量。
综上所述,标准剂量IDA联合Ara-C 24小时持续静脉点滴治疗初发、复发和难治AML,1个疗程的CR率高,部分患者已达细胞遗传学缓解,且CR持久,无早期复发,却未增加药物毒性作用。年轻甚至老年患者均能承受,化疗后体能状态均为0-1级,并为大剂量化疗和auto-HSCT和allo-HSCT创造时机,从而争取在短时期内清除体内MRD,达到长期生存。
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