摘要 痤疮发病的前提是毛囊皮脂腺导管的角化过度。皮脂成分的改变、局部雄激素的作用和痤疮丙酸杆菌导致炎症因子的分泌均有促进角化过度的作用。现就这一方面的研究进展作一综述。

　　关键词 痤疮，毛囊皮脂腺导管，角化过度

　　粉刺是痤疮的最基本的病理变化，粉刺形成的最初表现为毛囊皮脂腺导管发生角化过度。是什么因素促使了毛囊皮脂腺导管的角化过度呢?详细机制不祥，但是几个因素参与其中。

　　一、毛囊皮脂腺导管角化过度的形成

　　毛囊皮脂腺导管的角化过度是由于导管的角质形成细胞过度增生和导管内皮角化的细胞脱落减少引起。导管细胞过度增生已被试验支持，通过使用细胞增殖的标记抗体Ki67进行免疫组化研究发现，痤疮的毛囊上皮基底细胞染色明显强于未被痤疮侵犯的毛囊。

　　角蛋白16是角质形成细胞异常分化和过度增殖的标致，痤疮毛囊皮脂腺导管的角质形成细胞表达角蛋白说明了上皮的角化过度和细胞的异常增殖。痤疮毛囊中角化的角质形成细胞变的致密，细胞间粘附增加且不易脱落。导管角质形成细胞的增殖过度和内皮的脱屑障碍导致角栓形成，并阻塞了毛囊管，从而诱发粉刺的形成。

　　二、细胞连接成分的改变导致脱屑的障碍

　　电镜研究发现痤疮毛囊上皮细胞中张力微丝和桥粒大量增多，细胞中的透明角质颗粒增多并变大，许多的被膜颗粒(Odland小体)被分泌到细胞间导致了细胞内被膜颗粒减少。但是在受痤疮侵犯和没有侵犯的毛囊之间比较桥粒中抗原成分未见差别。

　　桥粒是细胞间的连接方式，细胞内被膜颗粒可能参与了脱屑，因此细胞间桥粒增多增加了细胞间的连接，细胞内被膜颗粒的减少导致了脱屑的障碍。细胞基质中存在一种糖蛋白叫细胞粘合素，它可以和细胞相互作用来改变细胞的粘附、移行和增殖，有研究表明痤疮毛囊皮脂腺导管中粘合素表达增加，它可能也影响了细胞的粘附。

　　在兔耳的模型中，外用油酸可以导致粉刺的形成，组织学观察显示油酸处理后毛囊导管上皮出现多层紧密的角化细胞，透明角质颗粒的数量和大小增加了，角化的细胞通过桥粒紧密结合在一起。维甲酸能够抑制粉刺的生成，电镜可以观察到维A酸作用后毛囊漏斗的几个特征性变化：

　　①毛囊上皮细胞明显水肿，角化细胞不能被识别;

　　②透明角质颗粒和张力丝较少而不能识别;

　　③桥粒的数量和大小明显减小;

　　④ Odland小体特征性增加，Odland小体可能作为细胞外溶酶体酶参予脱屑。

　　因此，粉刺形成中主要超微结构的变化是细胞间桥粒的增加和细胞内Odland小体的减少，这两种因素导致了脱屑的障碍。

　　三、脂质成分的改变与毛囊皮脂腺导管角化过度

　　痤疮皮损中含有大量的痤疮丙酸杆菌，它可以生成酶，分解皮脂，因此导致皮脂成分的改变。如甘油三脂可以被分解生成甘油和游离脂肪酸，皮脂中的游离脂肪酸主要来源于此，但最近的研究表明皮脂腺细胞本身可以生成少量的游离脂肪酸。在痤疮患者皮损中游离脂肪酸生成增加。

　　最早Kligman发现游离脂肪酸可以引起毛囊导管的角化增加，在动物模型中，外源性游离脂肪酸可以诱导粉刺生成。皮脂成分中的鲨烯和鲨烯过氧化物由痤疮丙酸杆菌代谢皮脂生成，鲨烯具有轻度促粉刺生成作用，但是鲨烯的过氧化物有强的促粉刺生成作用，鲨烯和鲨烯过氧化物的主要作用机制是诱导毛囊皮脂腺导管上皮的角化过度[5]。

　　在痤疮患者的皮肤中亚油酸水平比正常人低，它可能与导管的角化过度相关[6]。亚油酸是多不饱和脂肪酸，在食物中缺乏亚油酸可以引起鳞屑性皮肤病，局部外用亚油酸可以溶解粉刺，并且使粉刺缩小。

　　四、雄激素在毛囊皮脂腺导管角化过度中的作用

　　雄激素在痤疮的发病机制中主要是增加皮脂腺的活性，但是也有研究表明雄激素在控制毛囊皮脂腺导管角化过度中有重要的作用。

　　I型5α-还愿酶是皮肤中雄激素代谢的关键酶，毛囊皮脂腺单元不同部位的I型5α-还愿酶的活性不同,漏斗部的角质形成细胞有更强的代谢雄激素的能力，这可能与漏斗的角化过度有关[7]。在兔耳模型中，外源性局部注射雄激素可以诱导毛囊导管的角化过度。

　　五、微生物和炎症因子在促进毛囊皮脂腺导管角化中的作用

　　在毛囊皮脂腺单元中，尤其是微粉刺形成的基础上，皮脂可以为痤疮丙酸杆菌提供良好的培养基和厌氧条件，痤疮丙酸杆菌可以大量增殖而致病。痤疮丙酸杆菌在痤疮的发病中主要作用是诱导机体免疫反应和局部炎症的发生，但是它也参与了毛囊导管上皮的角化过度。新生成的皮脂主要成分是甘油三脂，带有一定量的蜡脂、鲨烯和少量的胆固醇与胆固醇脂，然而分泌到导管以后，由于细菌分泌脂酶，其成分发生改变，游离脂肪酸增多，95％的游离脂肪酸是由痤疮丙酸杆菌产生的脂酶作用生成的，同时生成了鲨烯及鲨烯过氧化物。通过引起脂类的异常微生物间接促进了毛囊导管的角化。

　　另一方面，痤疮丙酸杆菌在诱导炎症过程中产生的细胞因子可促进细胞的角化。研究表明痤疮丙酸杆菌和白介素1α(IL-1α)的活性有相关性，痤疮丙酸杆菌可能刺激免疫细胞释放IL-1α，在培养的痤疮丙酸杆菌上清液中含有组胺、色胺和短链脂肪酸等成分，在活体中这些成分可以促进IL-1α的释放，皮脂组成和分泌率的变化也参与了漏斗部角质形成细胞释放IL-1α。

　　Guy等体外分离培养的漏斗部模型，加入1ng/mL的IL-1α，IL-1α可以促进漏斗部的角化过度和鳞屑生成增多，而1000ng/mL的IL-1α的受体拮抗剂可以拮抗这种作用，同时作者发现表皮生长因子和转化生长因子α能够促进毛囊皮脂腺导管的破裂。在其它的皮肤病中IL-1α的促进角化过度作用也为IL-1α参予毛囊漏斗的角化提供佐证。IL-1α参予毛囊皮脂腺导管角化的其它支持点还有，开放性粉刺中含有高浓度的IL-1α，在人的皮脂腺和漏斗的切片中IL-1α具有免疫反应性，在漏斗部的角质形成细胞中IL-1α的浓度是其它组织的1000倍。

　　IL-1α通过与其受体结合或是刺激其它生长因子的释放引起了漏斗的角化过度，其它因子包括血管内皮生长因子。在培养细胞中，IL-1α还可以引起胞浆维甲酸结合蛋白II(cytoplasmic retinoic-acid-binding protein II,CRABP)和小的富含脯氨酸蛋白1(small,proline rich protein 1)的上调，因此作者推断IL-1α可能是漏斗部角质形成细胞角化的信号。

　　六、维A酸和毛囊角化

　　维生素A和其活性形式视黄醛在维持表皮细胞分化中是必须的，视黄醛影响细胞的增生和分化，调节免疫反应，调节DNA合成从而调节蛋白的表达，抑制皮脂的生成并具有抗炎作用等。视黄醛的作用机制依赖于所作用的组织。在表皮角质形成细胞中，细胞核中具有视黄醛的受体，属于类固醇受体家族。视黄醇转变为视黄酸，即维A酸，在胞浆中与CRABP结合，通过CRABP的转运维A酸进入细胞核，与维A酸受体(retinoic acid reeptors,RARS)结合形成复合体，此复合体与另一9-顺维A酸与其受体形成的复合体聚合在一起，9-顺维A酸的受体是否与维A酸受体相同目前未知。

　　在细胞核中，维A酸复合体作为转录因子调节了基因的表达，进而调节表皮的活性。天然维A酸的缺乏可以引起皮脂腺细胞分化异常和毛囊导管角化过度。CRABP可以控制表皮角质形成细胞中维A酸的浓度，从而间接调控基因的表达。

　　在培养的人角质形成细胞中，维A酸诱导了超微结构的变化，抑制了细胞的增生。动物模型的研究中发现维A酸减轻了毛囊导管的角化，对粉刺具有溶解作用。在培养的人毛囊皮脂腺单元中具有相同的作用。临床中，对于粉刺外用或是口服维A酸均有较好的疗效。由此可见维A酸异常可以影响毛囊导管的角化。

　　七、毛囊导管角化过度受遗传控制

　　由于皮脂分泌率与毛囊角化相关，遗传因素通过控制皮脂生成来控制毛囊角化。鼠X染色体前端可发生以断裂片段为表现型的突变，此突变与雄性鼠产前死亡率相关。这种相对应的片段在人体中也已发现。具有此突变的杂合鼠产后5天背上取皮肤做组织分析表明，基因的突变导致了上皮和毛囊的角化过度，同时皮下有炎性细胞浸润。

　　维生素A，内源性维A酸及它们的代谢产物能够影响皮脂腺形态和毛囊皮脂腺导管的角化，细胞色素P450IAI(CYPIAI)在三者互变中表现最为活跃，CYPIAI由不同的基因表达可有多种同功酶，功效也有很大差异。对痤疮患者的CYPIAI基因的多态性进行研究，发现M1型等位基因在痤疮患者中高效表达。

　　M1型调控了酶调节部位的改变，由于这种改变，天然维A酸迅速代谢成为无活性复合物，导致天然维A酸的生物活性受到极大消弱。天然活性维A酸缺乏的结果引起皮脂腺细胞分化异常和毛囊导管的角化过度。因此遗传因素通过控制维A酸的代谢进而调节毛囊皮脂腺导管的角化。

　　结语

　　毛囊皮脂腺导管角化过度是多种因素共同作用的结果，几乎影响痤疮发生的全部因素均参与其中，导管角化是痤疮发生的基础，在此基础上发生了其它病变。但是目前对毛囊皮脂腺导管角化过度的研究还有很多未知处，如为什么在进入青春期后毛囊皮脂腺导管才出现角化过度?

　　雄激素在毛囊皮脂腺导管角化过度中的确切作用机制是什么?在毛囊皮脂腺导管角化过度中所有细胞因子的分布特点是什么，它们之间是一种什么样的作用机制?对于这些问题的解决将有助于阐明痤疮的发病机制，寻找更为有效的治疗痤疮的方法。