目前，高剂量静脉CYC冲击联合糖皮质激素是临床上应用最广泛的LN治疗方案(标准方案)，该方案首先由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)Austin教授于上世纪60年代提出，开始时仅在少量患者身上进行临床试验，后逐步扩大了试验规模。第一篇比较完整的研究报告发表在1986年的《新英格兰医学杂志》上(N Engl J Med 1984;314:614-619)。

　　研究对比了单用糖皮质激素(强的松)和四种细胞毒类药物方案治疗LN的疗效和安全性。试验患者被随机分为5组：第一组口服强的松(起始剂量为1.0mg/kg/d×4周～8周，随后逐渐减量，n=30);第二组口服硫唑嘌呤(最高剂量为4mg/kg/d，n=20);第三组口服CYC(最高剂量为4mg/kg/d，n=18);第四组口服硫唑嘌呤+CYC(剂量均不超过1mg/kg/d，n=23);第五组静脉滴注CYC(1次/3月，剂量为0.5g/m²～1.0g/m²，n=20)。第2组～5组患者同时接受低剂量口服强的松(0.5mg/kg/d)，以控制肾外症状。考虑到细胞毒药物的长期毒副作用，第2组～5组患者的疗程(中位数)分别为7.0年、4.0年、4.3年和4.0年。

　　结果发现，和单用大剂量激素相比，细胞毒药物能更好地保护肾脏功能。但是，4组中只有静脉用CYC组与单用大剂量激素组相比有明显的统计学差异。静脉用CYC的疗效在病理活检显示，在具有慢性组织学损伤的患者中尤其显著。在安全性方面，静脉用CYC组患者没有发生出血性膀胱炎、癌症或高比例的严重感染等不良事件。

　　此后，Boumpas和Austin又组织了另一项随机对照试验，以验证甲强龙冲击方案与CYC冲击方案在保存LN患者的肾脏功能方面是否等效，以及长期和短期应用CYC冲击方案在预防病情恶化方面的疗效是否有差异，该研究论文发表于1992年的《柳叶刀》(Lancet 1992;340:741-745)。65例严重的LN患者被随机分为三组，第一组为甲强龙冲击组(1.0g/m²，前3天，每天一次，以后每月一次，疗程为6月，n=25)，第二组为短期CYC冲击组(0.5g/m²～1.0g/m²，每月一次，疗程为6月，n=20)，第三组为长期CYC冲击组(0.5g/m²～1.0g/m²，每月一次，6个月后改每3个月一次，剂量不变，总疗程为2.5年，n=20)。所有患者同时服用强的松以控制肾外症状，起始剂量为0.5mg/kg/d，4周后每2天减量5mg，最低维持剂量为0.25mg/kg/2天。

　　结果发现，治疗过程中，甲强龙组、短期应用CYC组和长期应用CYC组患者发生肌酐翻倍的比例分别为48％、35％和15％(长期应用CYC组的疗效明显优于甲强龙组)。尽管短期应用CYC和长期应用CYC在保护肾脏功能方面的疗效无明显统计学差别，但是长期应用CYC在控制狼疮活动/复燃方面的疗效明显优于短期应用CYC。安全性方面，长期应用CYC会增加女性卵巢功能衰竭的发生风险。

　　基于前述的研究结论，1986年~1990年，NIH组织了第三个随机对照临床试验，比较了静脉用甲强龙、CYC或两者联合治疗LN的疗效和安全性。结果发表于1996年的《美国内科学纪要》(Ann Intern Med 1996;125:549-557)。试验共入组LN患者82例，随机分为甲强龙组(第一组)、CYC组(第二组)和联合治疗组(第三组)，治疗半年后，根据患者肾脏缓解情况对治疗方案进行调整，达到肾脏缓解者进入下一阶段治疗，未达到肾脏缓解者，重复原治疗方案，直到达到肾脏缓解(每6个月评估一次)，若原方案治疗24个月仍未达到肾脏缓解者，视为治疗无效。第一组患者(n=27)接受甲强龙治疗，剂量为1.0g/m²，前3天每天一次，以后每月一次，治疗6个月后，若尿常规检查达到肾脏缓解，停用甲强龙;第二组患者(n=27)接受CYC治疗，剂量0.5g/m²～1.0g/m²，每月一次，共6次。治疗6个月后，若尿常规检查达到显著缓解，CYC改为每3个月一次，剂量不变，疗程为两年;第三组患者(n=28)接受联合治疗。治疗半年后，若尿常规检查显示显著缓解，停用甲强龙，CYC改为每3个月一次，剂量不变。治疗期间，若LN复发，患者可重新接受入组时的初始方案治疗，若LN复发超过3次，研究中止。

　　结果显示，甲强龙组、CYC组和联合治疗组分别有29％(7/24)、62％(13/21)和85％(17/20)的患者达到肾脏缓解;甲强龙组有4例患者肌酐翻倍，CYC组1例，联合治疗组0例;治疗期间，共有4例患者发展至终末期肾病，其中甲强龙组3例，CYC组1例。不良事件的发生方面，甲强龙组、CYC组和联合治疗组闭经的发生率分别为7.4％、41％和43％;宫颈不典型增生的发生率分别为0％、11％和7.1％;缺血性骨坏死的发生率分别为22％、11％和18％;带状疱疹的发生率分别为3.7％、15％、21％;感染的发生率7.4％、26％、32％。

　　此后，研究者对上述患者进行了长期随访，截至1999年8月，患者的中位随访时间已长达11年。82例入组患者中，甲强龙组(27例)、CYC组(27例)和联合治疗组(28例)分别有24、21和20例患者按照试验方案完成了临床试验。以所有入组患者为基数进行生存分析，结果显示，CYC组和联合治疗组的无效率明显低于甲强龙组;CYC组和联合治疗组的无效率，不良事件发生率无明显差别。但是，若以按照试验方案完成临床试验的65例患者为基数进行分析，联合治疗组患者发生血清肌酐翻倍的比例明显低于CYC组(相对风险为0.095，95％
CI：0.01～0.842)。

　　基于上述研究结果，CYC联合糖皮质激素治疗LN被广泛接受并逐渐成为LN治疗的一线方案。但是，美国NIH方案治疗LN仍有较高的临床无效率和复发率，部分患者预后不良，且停药后易复发。有研究显示，Ⅳ型LN患者应用美国NIH方案治疗的复发率高达10％～66％，1/5左右的增殖性LN患者对CYC无效。在长期预后方面，
NIH方案对患者总体生存率没有明显改善，与其他的细胞毒类药物比较，并不能降低ESRD的发生率(Lupus 2005;14:53-58)。

　　此外，长期应用CYC的毒副作用明显，尤以性腺损害为甚，其发生率与CYC的累积剂量、用药时间和患者年龄密切相关。统计资料显示，应用美国NIH方案治疗，有25％的患者会发生疱疹病毒感染，超过26％患者会发生严重感染，>52％的女性患者会出现性腺损害，如卵巢功能衰竭、闭经等。因为一旦出现女性患者的卵巢功能衰竭，年轻女性的生活质量会受到严重影响，特别是CYC对性腺的损害有可能是不可逆的，从而引起患者终身不育。根据国外相关报道，CYC引起的卵巢功能衰竭的发生率在26％～52％。有研究(Arthritis Rheum 1998;41:831-837)显示，25岁以下的患者闭经发生率为12％，26岁～30岁：27％，> 30岁：62％;CTX用药7个月：12％，超过14个月则为39％。除此之外，CYC相关的不良反应还包括：胃肠道症状(恶心、呕吐等)、脱发、感染、白细胞减少、出血性膀胱炎、潜在的恶性病变(如：宫颈非典型性增生、膀胱癌等)等。