阿法替尼

　　阿法替尼是一种对HER1, 2和4有不可逆抑制作用的口服的小分子药物。在曲妥单抗抵抗的转移性乳腺癌患者中进行的一个II期试验显示，部分缓解率为4/35，不良反应包括腹泻和皮疹。

　　LUX-Breast 1试验是一个应用长春瑞滨+曲妥单抗或阿法替尼治疗以前应用包含曲妥单抗的化疗方案后疾病进展的转移性乳腺癌患者的III期试验(NCT01125566)。一个II期试验也评估了阿法替尼单药治疗或阿法替尼+长春瑞滨方案在炎性或转移性乳腺癌患者中的疗效(NCT01325428)。

　　来那替尼

　　来那替尼也是一种口服的不可逆的HER1, 2和4抑制剂。一个II期试验评估了来那替尼在136位HER2阳性乳腺癌患者中的疗效。在以前治疗过但未使用曲妥单抗治疗的患者中，无进展生存期的中位数分别为22.3个周和39.6个周，客观缓解率分别为24％和56％。

　　腹泻是最常见的3/4级不良反应。另外一个I-II期的试验评估了来那替尼+曲妥单抗方案在45位曲妥单抗抵抗的转移性乳腺癌患者中的疗效，结果显示客观缓解率为27％。最后，一个I-II期的试验评估了来那替尼+长春瑞滨方案在以前应用过曲妥单抗或拉帕替尼治疗的患者中的疗效(n = 77)。

　　以前应用拉帕替尼治疗过的患者的客观缓解率为42％，而以前未应用拉帕替尼治疗的患者的客观缓解率为51％。非盲的II期试验正在检测来那替尼单药治疗在HER2阳性脑转移的患者中的疗效(NCT01494662)。一个关于辅助治疗的III期试验(ExteNET)也在进行当中(NCT00878709)。

　　MM-111

　　MM-11是一种可逆性靶向作用于HER2和HER3异质二聚体的单克隆抗体。一个I-II期的试验目前正在评估其单药治疗在以前应用过曲妥单抗或拉帕替尼治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效(NCT00911898)。另外一个I期试验正在研究MM-111+曲妥单抗在HER2阳性、调蛋白阳性、晚期和难治性乳腺癌患者中的疗效(NCT01097460)。

　　HER2靶向疫苗

　　能够降低抗HER2免疫力的癌症疫苗正在研制当中。不同的方案包括蛋白疫苗、质粒DNA疫苗和以病毒为载体的HER2疫苗。

　　我们已经检测了HER2多肽疫苗在HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效。

　　经过免疫的患者出现了迟发型过敏反应和CD8+特异性作用于HER2的细胞免疫。我们也检测了树突细胞疫苗在IV期乳腺癌患者人群中的疗效。一位患者出现了部分缓解，3位患者病情稳定超过12个月。我们应用不同的方案检测了GM-CSF疫苗联合曲妥单抗的疗效。

　　PI3K/Akt/mTOR阻滞药物

　　PI3K/Akt/mTOR是乳腺癌细胞内的信号转导通路，能够调节原发性或继发性HER2药物抵抗的出现。

　　一个I期试验检测了依维莫司+紫杉醇（每周）和曲妥单抗方案在33位以前治疗过很多次的转移性乳腺癌患者中的疗效。据报道，疗效非常令人鼓舞，6个月时疾病的总控制率为74％。目前有两个正在进行中的III期试验：BOLERO-1评估了依维莫司、曲妥单抗和紫杉醇一线联合治疗的疗效；BOLERO-3评估了在依维莫司+曲妥单抗方案中增加长春瑞滨后对于以前治疗过的患者的疗效。569位患者完成了BOLERO-3试验，试验组患者无进展生存期的中位数为7.0个月，对照组为5.78个月(P = 0.0067)。

　　组蛋白去乙酰化酶抑制剂

　　组蛋白去乙酰化酶的状态可以调节DNA转录因子并影响基因表达。组蛋白去乙酰化酶的活动会降低组蛋白去乙酰化作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以诱导生长停滞和肿瘤细胞的凋亡。伏立诺他被批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。一个II期试验评估了伏立诺他+他莫昔芬在激素治疗抵抗的乳腺癌患者中的疗效，结果显示联合治疗的耐受性比较好，可以逆转激素抵抗，从而增加疗效。将伏立诺他和化疗、EGFR抑制剂和贝伐单抗联合使用的临床试验正在进行当中。

　　热休克蛋白90通路

　　热休克蛋白90(Hsp-90)是维持稳定性和支持几种蛋白功能的分子伴侣。这些蛋白中许多都是致瘤的 (例如 Brc-Abl, =c-Kit and PDGF-α)。持续抑制热休克蛋白90这种分子伴侣会导致这些蛋白的退化。HER-1 和HER-2都需要热休克蛋白90这种分子伴侣来维持其稳定性。关于应用热休克蛋白90抑制剂联合曲妥单抗进行二线治疗的I期临床试验的数据显示，其在63％的患者中表现出了抗肿瘤活性。一个II期试验纳入了31位应用曲妥单抗治疗后疾病进展的HER2阳性的转移性乳腺癌患者。患者每周应用tanespimycin和曲妥单抗进行治疗。客观缓解率为22％，临床获益率可达59％。

　　其他抑制HER2的方案的探索

　　正在进行中的试验将抗HER2药物与抑制信号传导通路的药物联合应用，有望进一步提高疗效。将抗HER2治疗与抑制胰岛素样生长因子受体1 (IGFR-1)的药物联合应用貌似是一个比较好的方法。在动物模型中，IGFR-1抑制剂可以恢复对曲妥单抗的敏感性。另一个可能有效的联合方案是同时抑制HER2和SRC（最近显示它是曲妥单抗抵抗机制的下游中心节点）。最后，HER3是另外一种PI3K/Akt信号转导通路激动剂，HER2阻滞后可以起到正性调节的作用。尽管仍处于研究早期，Rb破坏策略和CDK-4/6抑制剂也可能有效。