1865年Trousseau观察到一例疑诊为恶性病、有胃肠症状的患者伴有游走性血栓性静脉炎，6个月后被诊断为胃癌，从而确定了恶性肿瘤与止血障碍之间的相关性。肿瘤发生的止血异常包括血栓形成和弥散性血管内凝血（DIC）。与其他原因发生的血栓不同，肿瘤引起的血栓通常影响下肢深静脉，而且是孤立的。

　　静脉血栓（VTE）是癌症主要并发症，可在4％~20％的患者中发生；动脉血栓较少见，可见于骨髓增生性疾病。肿瘤的静脉血栓可以是游走性的，可累及浅静脉和深静脉及一些少见部位，如上臂和胸部。有些患者抗凝治疗无效；对有些患者，静脉血栓可以是首发症状，在其还无任何其他症状时出现，直到数月甚至数年才发现肿瘤。

　　不同癌症患者血栓的发病率不一

　　在癌症患者尸体解剖中经常可见血栓栓塞，尸检发现的静脉血栓发生率高达50％。在胰腺、胃、脑、卵巢、肾和肺出现转移瘤时，静脉血栓的发生率最高。近年来人们发现淋巴瘤中静脉血栓发生率也较高。此外，还发现患者接受化疗时静脉血栓发生率升高6.5倍，应用抗血管生成药物者静脉血栓发生率较高。应用沙利度胺治疗多发性骨髓瘤，可导致7％~10％的患者发生下肢静脉血栓（DVT）。进展性癌症的患者，其血栓栓塞的风险较高。日本妇产肿瘤学会统计结果显示，1991~2007年间子宫癌切除的患者肺栓塞（PE）增加了6.5倍，DVT增加了3.5倍。子宫恶性肿瘤患者PE和DVT发生率为良性子宫切除疾病患者的16倍。

　　胰腺、肺和胃部肿瘤易发血栓

　　Sack等综合文献报道指出，并发血栓的肿瘤好发于胰腺、肺和胃。Lieberman通过回顾性研究发现，男性最常见并发血栓的肿瘤为肺癌和胰腺癌，女性为妇科肿瘤，如宫颈癌和卵巢癌。结肠癌和胰腺癌易并发血栓，提示并发血栓的肿瘤分布可能与总人口中癌症发生率相关。

　　深部静脉血栓是否为隐匿性癌的信号尚存争议

　　Trousseau报道的血栓性静脉炎是恶性肿瘤的先兆，但有关原发性深部静脉血栓患者是否存在癌发生风险尚无定论。

　　一般认为，年龄大的患者若出现原发性深部静脉血栓，应警惕是否有隐匿性癌，男性患者应注意前列腺、结肠癌和膀胱癌，女性患者则应注意结肠癌、乳腺癌和子宫内膜癌，因此应进行相关筛查。

　　癌症患者高凝状态的发病机制复杂

　　已有报道证实，50％的癌症患者和90％有转移瘤的患者显示1个至数个凝血参数异常。最常见凝血参数异常包括凝血因子（如纤维蛋白原，凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ）水平升高、纤维蛋白原/纤维蛋白降解产物（FDP）增多和血小板增多。

　　肿瘤细胞特殊的促凝机制   癌症患者高凝状态主要是由于肿瘤细胞特殊的促凝机制。恶性肿瘤细胞可通过多种途径与止血系统相互作用：一是借助肿瘤细胞本身的活性，包括促凝活性、纤维蛋白溶解活性和释放细胞因子；二是直接与其他细胞（如内皮细胞、血小板和单核-巨噬细胞）相互作用。

　　引起高凝的外因   抗肿瘤治疗，包括单纯或联合化疗、激素疗法和血细胞生长因子治疗均不可避免地参与静脉和动脉血栓形成。化疗可改变凝血因子和自然抗凝物的水平，降低纤溶活性和直接损伤内皮细胞。

　　有研究显示，10例头颈部癌患者注射5-氟脲嘧啶（5-Fu）后纤维蛋白A肽（FPA）水平增高，完成注射后FPA则恢复正常。应用环磷酰胺+甲氨蝶呤+5 Fu（CMF方案）治疗的Ⅱ期乳腺癌患者，C蛋白和S蛋白抗原水平和活性降低70％~90％，而纤溶酶原激活抑制物1（PAI-1）水平升高；40例Ⅲ期和Ⅳ期肺癌患者化疗后组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）明显下降，PAI-1增加。1846例应用血细胞生长因子GM-CSF或G-CSF治疗的癌症患者中，静脉和动脉血栓发生率分别为4.2％和1.2％，表明GM-CSF引起血栓并发症的风险较高，尤其是在胃肠肿瘤、肺癌、乳腺癌和淋巴瘤中。其详细机制尚不清楚。

　　癌症止血障碍的临床表现多种多样

　　止血障碍的临床表现多种多样，包括DVT、DIC、血栓性血小板减少（TTP）和溶血性尿毒症症侯群（HUS）等。其中，DVT在实体瘤较常见，DIC在恶性血液病和广泛转移癌中多见。通过凝血检查可发现更多的DIC。严重DIC在癌症患者中的发病率为9％~15％。VTE还可发生于肾和肠系膜等少发部位，临床应予注意。近年来报道的肝静脉栓塞病（VOD）是一种致死性并发症，于癌症化疗后发生。急性白血病可发生严重DIC并伴有致死性出血，这也是急性早幼粒白血病患者早期死亡的主要原因。此外，DIC还可引起多器官功能衰竭。

　　癌症止血障碍的诊断和防治有标准可依

　　诊断VTE通过超声多普勒、血管造影等方法诊断，特殊部位的VTE有时需应用125I 标记的纤维蛋白原等来确定血栓的位置。DIC诊断应参考中华医学会血液学分会制定的DIC诊断标准。

　　药物治疗恶性肿瘤患者合并VTE、肺栓塞可应用抗凝药和溶栓药。抗凝药包括华法林、肝素和水蛭素。应当指出的是，抗凝药主要阻止血栓的发展，对于已形成的血栓应采用溶栓药。目前我国应用的溶栓药有尿激酶、重组链激酶和t-PA。抗血小板药物如抗血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa Abciximab 不仅抑制血小板聚集，还可抑制肿瘤生长和血行转移。此外，近年来开发的一些抗血管生成药物，如Endostatin、Angioatatin和抗VEGF抗体均有助于抑制肿瘤的生长和转移。

　　静脉血栓栓塞防治指南2007年美国临床肿瘤学会发布了肿瘤患者静脉血栓栓栓塞预防和治疗指南，这是在分析大量文献的基础上提出的，主要包括：

　　（1）对于住院的肿瘤患者是否应采用抗凝药预防静脉血栓栓塞，指南推荐应考虑在无出血和抗凝药其他禁忌证时应用抗凝药预防。

　　（2）对于门诊接受系统化疗的肿瘤患者是否应用抗凝药预防静脉血栓栓塞，指南不推荐用抗凝药常规预防；接受沙利度胺/来那度胺联合化疗或地塞米松的患者为高危血栓发生者，推荐应用抗凝药预防；接受沙利度胺/来那度胺加化疗和（或）地塞米松的多发性骨髓瘤患者需用抗血栓药；亟需发现预测门诊肿瘤患者静脉血栓的多种标志物。

　　（3）对于行手术的肿瘤患者是否应接受围手术期静脉血栓预防，指南推荐所有接受大手术的恶性病患者都应考虑预防血栓；行剖腹手术、腹腔镜检查或开胸手术超过30分钟的患者应考虑预防血栓，可用小剂量普通肝素或低分子肝素（LMWH），除非因出血导致高危或活动性出血而禁用；应在术前或术后尽早开始。

　　（4）对于已确诊静脉血栓的癌症患者，预防静脉血栓复发的最佳疗法包括：在抗凝治疗的最初5~10 d优先选用LMWH；在长期抗凝治疗中给予至少6个月 LMWH也是首选；6个月后，对于特定的进行性癌症患者，如有转移瘤和接受化疗者应考虑长期抗凝治疗（该推荐根据专家小组一致意见而提出，尚缺乏临床试验资料）；只有对抗凝治疗禁忌以及虽长期接受LMWH治疗但仍复发的患者才插入静脉滤器；对于CNS恶性病确诊静脉血栓者推荐抗凝药，认真监测以减少出血并发症风险，有活动性颅内出血、近期手术及已有出血素质如血小板减少或凝血异常者，应避免用抗凝药；对已确诊静脉血栓的老年患者推荐用抗凝药，但需仔细监测并调整剂量，以免抗凝药超量和进一步增加出血风险。

　　（5）对于未确诊静脉血栓的癌症患者是否应接受抗凝药以改善生存，指南推荐对无静脉血栓的癌症患者应用抗凝药；还应鼓励癌症患者参与将抗凝治疗作为标准抗癌治疗辅助治疗的临床试验。

　　小结

　　止血障碍在恶性肿瘤中的发生率较高，主要表现为高凝状态或易栓状态，在临床可出现血栓形成和DIC，静脉血栓形成可以说是恶性肿瘤的前驱症状。大量研究已明确，肿瘤细胞表达的TF和促凝物质（PCA）是引起高凝状态的主要原因。此外，肿瘤细胞的促凝活性在肿瘤的生长和转移中也发挥重要作用。抗凝药、抗血小板药和溶栓药治疗不仅可改善患者的高凝状态，也可抑制肿瘤细胞的生长和转移。止血障碍药物治疗的疗效，尚有待更多的双盲随机研究加以明确。