环磷酰胺是系统性红斑狼疮治疗的基本药物?目前仍被广泛使用。CTX在系统性红斑狼疮治疗中的有效性已经被很多临床试验证实,但CTX同时存在多种副作用?包括感染、性腺抑制和恶性肿瘤等?使其在临床应用中往往难以达到最佳的疗效和副作用平衡点。由此产生了多种不同的治疗方案以及新的可能替代CTX的药物。

　　1、传统的CTX治疗方案

　　治疗系统性红斑狼疮的对照研究开始于上世纪60年代,最初小样本量的研究证明虽然口服CTX较口服强的松长期复发率低,但疗效较后者无显著提高。美国国立卫生研究院进行了一系列关于CTX治疗SLE的临床对照试验,其结论认为间歇静滴环磷酰胺冲击治疗在控制肾脏病变进展、诱导病情缓解和保护肾功能方面明显优于单独应用强的松,从而奠定了CTX作为SLE治疗重要药物的基础?。Austin等研究发现IV-CTX和口服CTX相比,疗效无明显差异,但出血性膀胱炎、肿瘤等副作用的发生率明显降低。故目前临床多采用IV-CTX方案治疗SLE,普遍应用的标准治疗方案为NIH方案,该方案分为6个月的诱导期和2年维持期。诱导期包括6 至7个月IV-CTX?1次/月，单独或联合静脉使用甲强龙（口服糖皮质激素常被用来替代6个月的甲强龙静脉使用）。维持期治疗是每3个月1次IV-CTX，连续2年，或是疾病缓解后再继续治疗1年。这个方案并非对所有病人都有效。在NIH研究中?25％患者出现肌酐倍增。此外?非洲裔美国人对CTX的治疗反应较高加索人差。

　　2、CTX治疗的副作用IV-CTX治疗后即时出现的副作用包括恶心、呕吐、乏力和脱发（通常是发稀而不是斑秃?）。恶心呕吐可用止吐药预防性治疗，包括昂丹司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼等，5-HT3拮抗剂联合地塞米松较单独治疗疗效好，对于严重恶心呕吐的治疗?二代5-HT3拮抗剂帕洛诺司琼联合地塞米松较一代5-HT3拮抗剂昂丹司琼、多拉司琼联合地塞米松疗效好。严重迟发性恶心呕吐的预防可用氯丙嗪、5-HT3拮抗剂、地塞米松，三者疗效相当。乏力是CTX治疗患者最常见的主诉，通常与贫血或脱水无直接相关。其他非即时出现的较严重副作用包括骨髓抑制、性腺抑制、出血性膀和恶性肿瘤。

　　CTX所致的骨髓抑制往往和剂量相关?多表现为白细胞减少，但很少低于1 ×109/L。此时不主张用粒细胞集落刺激因子，因为它可能导致狼疮活动。出现骨髓抑制或肾脏损害时应及时减少CTX的剂量，如果细胞减少（中性粒细胞计数2 000/μL或者血小板计数100 000/μL发生在下一次IV-CTX之前）那么需等待血细胞恢复正常后再进行下一次治疗。如果下一次IV-CTX时间已到，但血细胞减少再次发生，那么CTX剂量应减少25％（骨髓穿刺等辅助检查证明血细胞减少为SLE所致者除外）。如果出现肾脏损害，血肌酐在250-500μmol/L，CTX剂量宜减少25％，血肌酐大于 500μmol/L，CTX剂量宜减少50％。

　　SLE患者本身易于发生感染。既往认为CTX的使用更易于诱发和加重感染。近来一项研究显示SLE患者感染发生率为29％，肺部疾病、糖皮质激素剂量及抗疟药的使用与SLE感染呈独立相关，但免疫抑制剂的使用?包括CTX、硫唑嘌呤、环孢素、甲氨蝶呤或霉酚酸酯，没有使大肠杆菌、金葡菌、结核杆菌及肺炎链球菌等主要感染的风险增加，该研究认为曾接受过抗疟药治疗的患者不易发生感染。

　　性腺抑制是CTX非常严重的一个副作用。在女性患者中?一项多重线性回归分析显示，CTX对性腺的毒性与年龄、种族、病程期限以及SDI呈线性相关，其中年龄是决定性因素，非白种人更易出现性腺损害，患者的年龄越小，病程越短，基础SDI越低，毒性损害作用相对就越小。在男性患者中?绝大部分患者精子生成不受影响?肌注睾酮对生殖能力有保护作用。

　　SLE患者的出血性膀胱炎既可能是SLE疾病本身所致?也可能是所使用的免疫抑制剂如CTX的不良反应。CTX对泌尿道上皮的毒性作用主要由它的代谢物丙烯醛所致。美司钠可以和丙烯醛结合，所以应用CTX同时予以美司钠和大量水化可减少CTX对膀胱的毒性作用。然而?一些出血性膀胱炎与BK病毒有关，西多福韦抗病毒治疗有效。有病例报道称高压氧对难治性出血性膀胱炎亦有效。但SLE患者发生肿瘤?究竟是CTX所致，还是SLE本身所致或者是二者共同的作用结果?有待于进一步深入的研究。

　　3、低剂量、短疗程CTX低剂量方案治疗SLE为IV-CTX500mg，每两周1次，共6次，维持期予硫唑嘌呤口服治疗。Houssiau等将90例SLE患者随机分成两组，诱导期分别予低剂量方案（IV-CTX500mg每两周1次共6次）和传统方案（IV-CTX 1次/月共6个月，之后每3个月一次，共2次，维持期所有患者均予AZA口服，同时合用糖皮质激素，低剂量组和传统方案组肾脏缓解率分别为71％和54％，差异无统计学意义，后者严重感染数是前者的2倍。随访73个月后，低剂量方案组较传统方案组终末期肾病或血肌酐升高1倍的发生率没有明显增加，两种方案疗效相当，治疗早期（6个月内血肌酐及尿蛋白显著下降的患者预后较好。随访10年后低剂量组死亡率、持续血肌酐倍增和终末期肾脏病发生率比较无差异。?这可能与此试验中SLE患者主要为高加索人有关。大部分患者此时还在口服糖皮质激素、免疫抑制剂、降压药治疗。

　　4、大剂量CTX     大剂量CTX治疗SLE的方案为IV-CTX50mg/kg，连续4d。大剂量CTX治疗SLE的方案源于再生障碍性贫血的治疗。有学者对多例异基因骨髓移植后长期存活的AA患者进行骨髓检查，发现其骨髓细胞为自身来源，而非移植体来源，说明治愈这些AA患者的不是骨髓移植，而是先期大剂量CTX的预处理。于是接下来就进行了大剂量CTX治疗AA患者的临床试验?结果是成功的。之后大剂量CTX就被应用于包括SLE在内的一些自身免疫性疾病的治疗，其机制在于正常造血干细胞表达高水平的醛脱氢酶?能抵抗大剂量CTX的作用而存活?而那些异常激活的产生自身免疫反应的淋巴细胞则会被CTX完全清除?于是患者的免疫系统得以重建?重新获得正常的免疫耐受。对于传统方案治疗无效的难治性SLE患者可以考虑大剂量方案治疗。Petri等在之前的研究中已经证实大剂量IV-CTX治疗的安全性，一般副作用包括暂时性脱发、恶心、短时期不发育和伴发热的嗜中性粒细胞减少，患者仍普遍可以耐受（血小板低于10 × 109/L有出血倾向者，可输注血小板、红细胞压积小于或等于25％，可输注红细胞悬液。

　　免疫抑制剂包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥（CB1348）、甲氨喋呤及环孢素等，对SLE的治疗均有效，其中以CTX疗效更佳。美国国家卫生研究院用CTX长期疗效的观察发现：①CTX冲击的疗效比单用泼尼松组、AZP组、口服CTX组等都好，CTX冲击 + 常规剂量泼尼松疗法对SLE肾功能及存活率均有明显改变；②CTX冲击较长期口服CTX副作用少（包括白细胞下降、感染、出血性膀胱炎、性腺抑制及并发肿瘤等）；③年轻患者对CTX的疗效好于年龄＞30岁的患者。目前认为CTX冲击  +激素是治疗活动性红斑狼疮（LE）肾炎的最佳方案，治疗重型狼疮肾炎（LN）的主要药物为CTX而非为激素，用激素冲击而无细胞毒类药物的治疗对Ⅳ型LN是无效治疗的新概念。可见免疫抑制剂，尤其是CTX对较重SLE治疗的重要性，但目前国内对激素重视有余，对免疫抑制剂却采用不力，原因是怕副作用，其实如CTX，国人对它的耐受性远较西方人高，西方人用后出血性膀胱炎发生率高达10％～15％，而国人仅1％，又如对全血减少者，因病人骨髓造血功能一般正常，故只要严密观察，仍可使用。环孢素对某些激素依赖或耐药SLE有一定疗效。对LN疗效较好，能早期缓解症状及蛋白尿，连续治疗3～4个月，剂量可逐渐递减（初量2.5mg/kg/d)），于停药前半月给予CTX冲击，可减少停药后的复发。但因它毒性大、价昂，故一般不作为SLE治疗的首选药物，但对用CTX治疗无效或不能耐受者较为适用。