摘要：肺(间质)纤维化是世界性难治病，预后极差，且目前缺乏有效治疗方法。本文对该病国内外研究概况做了较为系统的归纳；重点针对临床治疗研究中存在的问题，提出处理好“七大关系”的临床应对策略；对于目前中医临床研究方法上存在的问题和差距，提出应在学习参考国外先进的临床研究设计方法的同时，将重点放在建立有中医特色的疗效评价体系上。

　　1、概况

　　肺(间质)纤维化是世界性难治病，各人种都可以发生，男性略多于女性。预后极差，有“类似癌症的预后”的说法。但相关研究的样本量都比较小，而且在诊断的明确性、疾病的严重程度上都存在异质性，所以多数研究者倾向于认为这个结论还需要进一步证实。

　　自上世纪80年代以来，国内外学者已逐步把以肺间质为主要病变部位的不同本质的疾病放在一起进行研究，因而有了间质性肺疾病(interstitial lung disease， ILD)的概念。ILD包含近200种疾病，随着对其分类、症状、诊断及治疗等方面研究的不断深入，临床诊疗也面临着越来越多的困惑 。比如：因其非常见病和多发病，进行前瞻性、随机对照临床试验相当困难；自然病程和临床病程难以预见；目前尚无精确可靠的客观指标来识别并监测疾病进展；预后极差，用安慰剂作对照研究是不道德的；在研究过程中，病人常因药物无效而要求更换药物，使研究复杂化；因药物副作用使病人难以长期坚持服用研究药物；缺乏统一的评价标准等等。

　　2、早期诊断问题

　　早期诊断关键在于意识！肺功能限制性通气功能障碍，对于早期诊断具有一定的价值。其中主要是DLco的测定及运动试验检查，在尚无任何临床症状和其它检查有异常表现之前(2～3月)即可出现异常改变(下降至正常值的1/2～1/5)。其下降50％；X线才出现改变。

　　同时，这项检查也有助于确定治疗方案及判定疗效。如关于是否应使用、何时使用激素的问题，目前尚无单一的临床指标作为其依据。多主张根据临床综合资料进行抉择，而其中肺功能检查占据重用位置。若肺功能值在观测期间比较稳定，可考虑不予激素治疗；相反，若肺功能逐渐变差，提示疾病进展，应及时给予激素治疗。

　　此外需注意，肺功能检查在对ILD应用中亦有一定的局限性。首先，不能仅凭一次检查即得出结论，应以在系列检查中发现其动态变化为可靠依据；肺功能检查一般无助于明确ILD的病因；肺功能检查对于ILD的诊断并无明显的特异性，因此应密切结合临床资料进行分析方能对其结果作出合理解释；肺功能检查的正常变异甚大，与疾病重叠较多，有时不易区别正常与异常。

　　3、临床治疗问题

　　3.1皮质类固醇：在国内外相关治疗指南中均推荐的治疗方案为糖皮质激素，或与细胞毒制剂(环磷酰胺及硫唑嘌呤)联合使用。见于近些年文献报道的药物还有干扰素和N-乙酰半胱氨酸(NAC)等。但目前尚缺乏循证医学证据支持证实哪种治疗方案能够提高患者的生活质量或生存率，也无公认理想的应用剂量和疗程，应根据病人具体的临床反应随时加以调整，即强调个体化。有20％；～25％；的病人经激素治疗后有明显的客观改善，50％；的病人气短症状得以减轻。肺功能和胸片有改善的病人生存期延长。治疗的确切机制尚不清楚。对于绝大多数患者而言，采用激素治疗即使有效也不能阻止病程进展。皮质类固醇在以往被广泛使用，但此类药物对于明确诊断的IPF病人几乎无效。因此现在有人认为类固醇只是对其他类型的炎症性肺疾病有效，美国胸科协会已经不推荐在IPF的治疗中常规使用。

　　目前的共识是有以下临床特点者药物治疗可能有效：年轻发病；治疗前病程短；病理显示以急性肺泡炎为主；血清、BALF及肺活检标本存在免疫复合物；BALF有较多的淋巴细胞。

　　自上世纪90年代以来，国内学者开展了中医治疗本病的探索，从“肺痿”角度认识并以益气润肺，活血通络等为治法取得了可喜进展[。

　　3.2 非药物治疗：血浆置换法尚待进一步临床验证；肺移植：年龄<；60岁、无其他系统性疾病、药物治疗反应不佳及客观指标显示肺功能恶化者，需考虑肺移植。目前全球肺移植病例中IPF占20％；，移植后1年存活率66％；，3年生存率51％；。

　　综上，迄今为止治疗仍十分困难，目前的各种药物治疗均旨在于控制炎症、延缓纤维化的发展，难以达到根治目的。而且这些药物不同程度均有一些副作用，且需长期服用。

　　4、临床应对策略思考：处理好“七大关系”

　　4.1 标准化与个体化――和而不同，目的为先：以糖皮质激素使用为例，虽然有“推荐治疗方案”，但临床上也不应过于拘泥所谓“标准化”。比如皮质激素应用后病情仍进展，则应迅速撤除，而不能固守“疗程”。同样，若病情稳定无明显的活动性，甚至不一定采用糖皮质激素治疗。ILD实际上是一组临床综合征，虽然其临床表现、X线改变及肺功能的损害具有类似的特点，但它的病因诸多，病机、自然演变过程、治疗方法及预后均有不同。因而不存在“标准”、“统一”的治疗方案。必须考虑具体病例、时机和具体用药的不同选择。真正的最优化应是个体化，个体化是最优化的表现形式，是现代医学的发展方向。

　　4.2 病因治疗与对症治疗――相辅相成，分清主次：明确、单一的致病因素，病因治疗是根本的。而因果关系的简单化是目前临床存在的一个问题。本病更是有多因、远因逐步积累的情况，驱除病因是困难甚至是不可能的。因而，对ILD的支持治疗、对症治疗是十分重要的。在目前临床难以治愈的情况下，辅助性治疗措施不仅可以提高患者的生活质量，同样有助于控制和防止病情进展。临床在处理病因治疗与对症治疗的关系时，应遵循急则治标，缓则治本的原则。比如正确的氧疗、合理的抗生素使用等。

　　4.3 中医治疗与西医治疗――有机合用，适时选择：中医的优势首先在于个体化的问题，实际上就是中医辨证论治的思想体现。其次是对于某些激素、免疫抑制剂不敏感的患者，使用中药治疗往往能起到较好的临床效果；西医的优势则在于，大多数早期发现的患者(肺泡炎)，及时使用激素可使病变逆转为正常。而某些急性型病例，适时的激素冲击疗法可以使病情得到缓解。目前临床上存在着一种误区，认为西医没有办法治再找中医试试，或是急性期用西药，缓解期用中药。中医、西医互有短长，对于本病的认识和治疗各有优势，两者是相辅相成的。如果在治疗的过程中将中药和西药有机地结合使用，对于延缓病情进展、改善症状具有积极的意义。

　　4.4 辨证治疗与辨病治疗――病证结合，辨证优先：如多发性肺炎型患者，可以清肺化痰为主要治法。孤立性肺炎型患者，可在清肺化痰的基础上酌加软坚散结药。弥漫性间质性肺炎型患者，则应以益气润肺为主等等。辨证是侧重于疾病某阶段机体机能状态及其所处环境差异的整体认识；而辨病则基于对疾病病理变化的认识。两者同样是相辅相成的。在有显症可辨时，以辨证为先；如果临床表现无特异性，则以辨病为宜。即有症辨证，无症辨病，辨病基础上也应结合辨证。如发现患者肺内存在促凝活性亢进的依据，则应在活血化瘀的基础上进行辨证加减用药。

　　4.5 心理治疗与科普教育――循循善诱，实事求是：临床发现患者得知患了这种“类似癌症预后”的疾病时，往往会表现为两种极端的意向：一是自暴自弃，在治疗上缺乏良好的依从性；或是愿意相信有“灵丹妙药”，迷信“偏方”。应对患者的病情给予充分、通俗而贴切的解释，并给予适当而具体的活动指导。临床实践证明，科普教育基础上的心理治疗对于减轻患者的症状、树立战胜疾病的信心意义重大。但切忌为取得患者配合而盲目夸大疗效。

　　4.6 疗效与费用――酌情兼顾，思利及人：以最低廉的花费取得最佳的疗效是卫生经济学的要求，也是大多数患者的愿望。从临床治疗角度而言，医生在面对ILD这类难治病时，要兼顾费用和疗效殊为不易！比如IPF的肺移植选择问题；若非科研需要，根据临床表现与常规检查(如胸X线片)能够作出初步诊断时，更进一步的检查是否必要；一种药物可以基本控制病情时，联合应用其有效率仅是有限的提高，应对联合用药的效果和价值进行审慎的估价等。

　　4.7生存质量与病理改善――正视现实，轻不言弃：迄今所有的治疗手段被认为难有明确的病理改善作用。因此比将重心放在如何阻止疾病的进展和延长生存期更具现实意义的是如何提高生活质量。生存质量是随着医学模式的转变而产生的一类新的与健康相关的多变量指标。其评测方法是从宏观层次和整体水平上评价人的健康状况，这与中医学关于人体生命活动规律和健康整体观念相吻合。将生存质量的概念引入中医疗效评价领域，必将有助于对中医的疗效作出客观的、能为医学界接纳的评价标准。

　　生命科学造福人类不仅在于知识与技术上的突破与进步，更要与人类伦理和文化相适应的规则与心理的同步和协调。即科学与伦理需同步进展以相调适。2006年9月5日“诺贝尔奖者北京论坛”的主题是生命科学与人类健康，而生命科学的主旋律是“追求生命质量”(相对于长寿)。在肺(间质)纤维化的临床治疗方面尤其如此。

　　5、结语

　　ILD是国内外呼吸学界公认的疑难病，目前尚无特效治疗，平均5年存活率为43％；，10年存活率为35％；。而中医临床治疗“肺痿” 、“肺痹”有很长的历史，积累了丰富的经验。但从临床科研设计方法上看都存在或多或少的问题，如缺乏统一的规范的病名归属、诊断及辨证分型标准、疗效评定标准，观察病例数量少，缺乏长期跟踪观察的大宗病例，无对照组或对照组设立不合理，实验设计不科学，观察指标少等。相比近些年国际权威医学杂志发表的治疗IPF的文献，如2004年1月《新英格兰医学杂志》发表的一项干扰素(Gamma-1b)治疗对激素不敏感IPF患者的多中心随机双盲临床试验病例总数为330例，治疗中位时间为58周，观察指标既有传统的肺功能指标(如FVC，FEV1，肺活量和DLCO)，也有一些硬终点指标(如自入选到疾病加重或死亡的未加重生存时间)，还有TDI呼吸困难评分、圣乔治呼吸问卷生存质量评分等，两者比较从中可以看出不小差距。正是由于大多数的中医临床研究设计的硬伤导致了可信度不高，影响了中医药治疗实际效果的科学评定。加强中医临床研究的科学性也是在知识积累进展新背景下对我们既往研究过程和结果的一次重新总结批评和再次认识提高。

　　中医疗效评定体系完全可以在研究中医症状学的同时，参考西医研究的成果，从而建立有中医特色的疗效评价体系。由于本病具有病理难以逆转的特点，以传统的生理病理指标判断其疗效缺乏足够的合理性与可信性。所以我们一直主张将生存质量量表如圣乔治呼吸问卷(SGRQ)和医学结果36项简化量表(SF-36)应用于临床研究，以体现中医“以人为本”的特色优势。同时还需适当参考国外先进的临床研究设计方法，如治疗周期的设定至少要3月，有条件可适当延长；观测指标考虑到多表现为限制性通气功能障碍和弥散功能异常，要有反映限制性通气功能障碍的用力肺活量(FVC)或肺活量(VC)、一秒量(FEV1)、一秒率(FEV1/FVC)和代表肺间质弥散能力的DLCO等；呼吸困难评分除可用英国医学研究会评分(MRC评分)粗测外，还可采用从活动强度、努力程度及功能损害3方面测量呼吸困难的短暂呼吸困难指数(TDI)来细化评定；定时步行距离检测也是评价患者活动耐力的较好方法。这些设计细节都可在中医临床研究中酌情参考使用。

　　另外，由于慢性进展性疾病需长期服药，监测治疗中可能出现的不良反应问题也是目前临床不可忽视的问题。目前临床研究中系统报告药物安全性的尚不多，不利用对中药安全性等问题的客观评价。中药应该疗程多长，在什么时候撤药，撤药后如何巩固维持疗效，有没有传统口服饮片汤剂之外的其他中医药方法?这些时效研究和疗效机理的研究也是中医临床研究的重要内容。从新药研究的角度看，还应固定药材来源，固定处方中各味药材的质量，根据临床使用情况制定合理的剂型，如口服液、颗粒剂、针剂等。这些问题未来都可以作为中医临床研究的突破口进行深入探讨。