1、病毒感染

　　病毒既是一种感染源，又是一种变应原，是导致哮喘发生的重要因素，病毒诱发哮喘的机制主要表现为

　　⑴ 病毒感染后可诱导气道内嗜酸性细胞等炎性细胞浸润和活化，通过促进上皮细胞表达趋化因子如RANTES及细胞间黏附分子(ICAM)-1，增加炎性细胞的浸润。

　　⑵ 促进炎症细胞释放炎性介质;

　　⑶ 病毒作为一种变应原促进IgE的合成;⑷呼吸道病毒感染对气道的直接损伤，破坏气道上皮的完整性，增加气道致敏的几率和程度。但不同的病毒感染所致的毛支可具有不同的哮喘发生率。

　　呼吸道合胞病毒(RSV)是毛细支气管炎最常见的病原体，占50-70％，好发于2~6个月婴儿。RSV感染的毛支是引起婴儿第一次喘息最常见的原因，而且毛支与婴幼儿反复喘鸣、哮喘的发生有密切的联系。资料显示RSV毛支后的患儿发生反复喘息及哮喘概率明显增加。美国Tuscon[5]的一项长期大样本随访资料显示，有早期的RSV下呼吸道感染的患儿在6岁持续性喘息发作明显增加，但这种喘息发作随年龄增长而下降，至13岁时这种相关性消失;Sigurs N等[6]对生后早期RSV感染的毛支住院患儿(平均年龄4个月)进行7年随访，发现RSV毛支是随后发展为反复喘息和哮喘的一个独立的高危因素(OR: 12.7, 95％ CI 3.4 - 47.1)，7年后毛支组与对照组的哮喘累积患病率分别为30％ 、3％ (P<0.001)，喘息累积出现率为68％、34％(P<0.001)。一项长达19年的随访资料[7]显示毛支组哮喘患病率为30％，而对照组仅为11％。其他如副流感病毒、流感病毒性毛支随后的哮喘患病率类似于RSV。

　　鼻病毒(RV)是值得我们临床注意的另外一种病毒，它不仅是年长儿童和成人上呼吸道感染最常见的病原体，近来越来越多的的证据表明RV可引起下呼吸道感染，包括婴儿时期的毛支，有报道RV是仅次于RSV引起急性毛支的病原体[8]。有研究对RSV和RV毛支后哮喘进行了比较，平均随访6年，RV组哮喘患病率高达60％，而RSV毛支组哮喘患病率仅为10％，提示RV感染比RSV感染更易引起儿童期的哮喘，故有学者认为RV感染的毛支可能是哮喘的第一征象[9]。

　　近年来，发现人类偏肺病毒也是毛支的常见病原体，等[10]对西班牙2岁以下下呼吸道感染住院患儿检测显示，人类偏肺病毒在占第二位，仅次于RSV，但偏肺病毒对以后的喘鸣发作及哮喘的关系有先待于日后长期的随访。

　　2、遗传因素

　　遗传是哮喘发病的基本致病因素之一，也是毛支进展为哮喘的重要影响因素。父母一方患过敏性疾病，25％-35％的子代会患过敏性疾病，如双方均患过敏性疾病，则子代患过敏性疾病的几率上升到40％-60％。而且父母年幼时的疾病与子代早期发生喘息性疾病有关，根据美国Tuscon的资料[5]，父母在3岁前有哮喘或毛支史是其后代早期发生喘息性下呼吸道感染的一个高危因素(OR：2.6;P<0.05)。流行资料也显示家族中有过敏或哮喘史的患儿，感染RSV毛支后其3年的哮喘患病率为54％，与无家族史的RSV毛支相比有显著性差异[11]，提示有一定的家族聚集性。目前关于基因方面相关研究已取得了一定的进展，但是还没有一个可靠的基因标记能预测哮喘发生，尚有待于进一步的研究。

　　3、个体特应质：

　　婴儿期有过敏状态(皮肤过敏原点刺试验阳性、血IgE增高、外周血嗜酸细胞增多等)或曾有特应性皮炎、湿疹、特应性结膜炎、变应性鼻炎等病史，是发生哮喘的一个高危因素。毛支患儿如伴有上述表现，则日后发生哮喘的可能性更大。

　　RSV感染与特应性体质有一定的相关性，一方面RSV感染力好发于有潜在特应性体质的患儿，有研究[12]发现在毛支患儿在感染前就存在着脐血IL-12水平的低下，与未发展为毛支的婴儿相比，存在显著性差异(295 Vs 507 pg/ml,p=0.001),IL-12能促进TH0向TH1发展，IL-12的低下导致TH1功能低下，TH2优势免疫应答。另一方面，RSV感染诱导了个体特应性体质的产生， Pala等[13]研究发现婴幼儿时期患有RSV感染的儿童在7- 8岁时体内存在局部IL-4富集的微环境,同时IL-4能增强T细胞对RSV和其他变应原的反应能力，增加对变应原敏感的程度。另有报道在3，7岁时对毛支组患儿进行皮肤过敏原点刺试验及特异性IgE检测，毛支组的变应原过敏明显高于对照组。

　　4、免疫学异常

　　正常出生后的新生儿免疫系统的发育尚未成熟，由于APC系统不成熟使TH1选择机制失效。在抗原提呈阶段,IL-12的产生很少。因缺乏有效的TH1分化刺激因子,导致倾向于Th2的细胞反应。尤其在婴儿早期，如果受到环境因素(病毒感染或变应原的刺激)影响，可使TH2/IgE反应永久存在，引起免疫记忆局限于TH2亚群。从而使这些婴儿易患变应性疾病和哮喘。

　　RSV毛支中不仅存在着TH1/TH2免疫应答的失衡，而且RSV感染后可导致趋化因子分泌增加[14]，如 RANTES和MIP-1α、IL-8增加，这些趋化因子对淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等具有显著趋化和激活作用,我们先前的动物研究均显示RANTES、MIP-1α、IL-8在哮喘的发病中起了重要作用[15, 16]，因此RSV感染后促进了气道炎症和气道高反应性的发生。

　　5、环境影响

　　环境是毛支进展为哮喘的又一重要促发因素。病毒感染后引起的气道感染性炎症破坏了气道粘膜上皮的完整性,削弱了对变应原和刺激物的防御能力,增加了气道致敏的机率和程度，可导致特应征的出现，特别是那些免疫易感儿。出生后2年内暴露于变应原的患儿较2年后暴露的患儿在儿童期更易发展为哮喘;而从出生后预防性地减少房尘螨的接触，则可降低学龄期哮喘及过敏的发生[17]。同时环境因素还通过遗传因素起作用，不同的环境因子通过增加或降低易感基因的外显率而影响哮喘和变态反应的遗传易感性。

　　目前已证实被动吸烟是促发哮喘的重要诱因，母孕期吸烟史及生后的被动吸烟与后代发生哮喘及变应性疾病明显相关，尤其是6岁内发生喘息和哮喘的一个高危因素[18]。因此胎儿期和婴幼儿期环境及其他相关因素暴露对哮喘的发生起着关键性的作用。

　　6、喂养方式

　　婴儿的喂养方式对变态反应和哮喘的发生也起了重要作用。母乳喂养婴儿可减少日后哮喘及变应性疾病发生，人乳含有大量具有活性的免疫因子如SIgA、活性溶菌酶和乳铁蛋白等, 能增强婴儿抗病能力，因此目前提倡6月龄以下的婴儿纯母乳喂养。但近来报道对有特应性体质的母亲和患儿，情况可能并非如此，Wright等[19]发现，有特应性体质(皮肤点过敏原点刺试验阳性)婴儿和哮喘病史的母亲，单纯母乳喂养4个月或以上者，将增加6岁时哮喘患病率(OR 8.7, 95％ CI 3.4-22.2)。

　　7、其他

　　除上述几方面外，还存在许多因素可对毛支进展为哮喘造成影响。如早产儿、低体重儿本身是病毒感染的一个危险因子，同时又是促发特异性体质的危险因子。在青春期前男性婴儿也是发展哮喘的的一个危险因子。发病前肺功能低下的婴儿在病毒感染后会显著增加患慢性下呼吸道疾病的概率。一个前瞻性研究显示，在3岁内有肺功能低下者，大多在成年早期发生哮喘[20]，故早期肺功检测能在一定程度上预测哮喘发生。

　　婴幼儿喘息发展为哮喘的临床预测指标

　　毛支后可引起婴幼儿反复喘息，婴幼儿喘息根据美国Tuscon的资料[5]主要有3 种临床类型。暂时性婴儿喘息：3岁内出现喘息,至3岁后无喘息发作;非过敏性喘息：3岁内有伴喘息的下呼吸道感染发生, 3岁后仍有喘息发作，又称为持续性喘息，此型患儿存在着异基因, 约60％患儿至6岁时出现特应性体质, 40％不出现特应性体质;过敏性喘息:许多发展为过敏性哮喘的儿童，其第一次喘息出现于6岁以前，可分为2种亚型:

　　(1)早发过敏性喘息,即以前所称的持续性喘息,喘息出现于3岁内。

　　(2)晚发过敏性喘息，即以前的晚期喘息，喘息发生于3岁后。

　　生后3岁内出现的喘息是否以后发展为哮喘， castro-rodriguez等[21]对临床医师比较容易得到的6个参数(喘息频率、湿疹史、父母哮喘史、过敏性鼻炎、嗜酸细胞增多、喘息由非上感引起)进行分析，提出了哮喘预测指标评估，见表1

　　表1：哮喘危险度的临床指标

　　主要指标

　　次要指标

　　1 医生诊断父母患有哮喘

　　2 医生诊断婴儿有湿疹

　　3、医生诊断患儿有过敏性鼻炎

　　4、喘息由非上感引起

　　5、EOS≥4％

　　严格预测指标：有早期反复喘息(有3次或以上的喘息发作)，并具有2个主要指标中的1个或3个次要指标中的2个

　　宽松预测指标：有早期喘息发作，并具有2个主要指标中的1个或3个次要指标中的2个

　　符合宽松预测指标的喘息患儿，在6-13岁时发展为哮喘的概率比不符合此指标的喘息患儿高2.6-5.5倍，约有59％的患儿在学龄期发展为哮喘;而符合严格预测指标者，在6-13岁时发展为哮喘的概率比不符合此指标的喘息患儿高4.3-9.8倍，约76％在学龄期发展为哮喘，不具备以上严格预测指标者婴儿喘息, 发生哮喘机会<5％。因此临床上可将此作为婴幼儿喘息发展为哮喘的预测依据。< p="">综上所述，毛支后哮喘的发生受多种因素的影响， Openshaw PJ等[22]的图表比较清楚显示了上述联系。正确认识年幼儿期哮喘的诊断特点，并对有喘息的患儿运用哮喘预期指标对其评估，对高危儿及时进行干预，有助于阻止哮喘的发生。