难治性高血压(resistant hypertention，RH)是高血压治疗中的一个难点。随着人口老龄化以及肥胖、睡眠呼吸暂停低通气综合征、慢性肾脏病等疾病的增多，RH成为越来越常见的临床问题。血压控制不良会导致心脑肾等靶器官损害，从而促进临床血管事件的发生，积极有效地使血压达标是高血压治疗的重要环节。

　　1、RH的定义

　　在改善生活方式的基础上，应用了合理可耐受的足量≥3种降压药(包括利尿剂)治疗>1月血压仍未达标，或服用≥4种降压药物才能有效控制，称为RH。

　　2、RH的流行病学及患病率

　　目前，我国还没有准确的流行病学数据，根据有关数据推测RH的患病率为5％~30％。

　　3、RH的病因及病理生理学机制

　　RH的病因及病理生理学机制是多方面的。有基本病因，也有中枢及局部的神经体液机制等。研究显示，交感神经以及RAAS活性增强及持续存在是重要的发病机制之一，多重因素共同影响交感神经以及RAAS激活。肾脏在RHD发病过程中具有重要作用。其中，肾脏局部交感神经过度激活是RH的发病基础以及重要的病理生理学机制之一。

　　4、RH的诊断方法

　　4.1 血压测量作为主要诊断手段

　　4.1.1 基本诊断方法 诊室血压测量：坐位、非同日测量3次以上血压，血压未达标时，建议同时测量双侧上臂血压，当两侧血压相差20mmHg以上时，建议增加双侧下肢血压的测量。

　　4.1.2 常规诊断方法 在诊室血压测量的基础上，建议进行连续家庭自测血压和24h动态血压监测(ABPM)，以排除白大衣效应和了血压的特殊形态等。

　　4.1.2.1 家庭自测血压 建议新诊断的高血压患者连续2周、血压波动明显的患者连续3~7d，早晚2次(早在晨起服药前，晚在晨起服药后至少12h或睡前测定)进行家庭自测血压，每次测量3遍，计算最接近的2次血压的平均值。

　　建议患者把电子血压计带至诊室测量，以便检查患者的测量技术及仪器的准确性(与台式水银血压计对比)。

　　4.1.2.2 ABPM 目的：了解全天血压的波动以及增高的程度，排除假性高血压。

　　4.2 鉴别影响血压控制不良的原因，进一步排除假性RH

　　①血压测量方法不正确;

　　②治疗依从性;

　　③是否服用影响血压的药物;

　　④生活方式因素;

　　⑤是否存在高血压药物治疗不充分;

　　⑥寻找继发性高血压的线索。

　　5、RH中继发性高血压的鉴别

　　对所有RH均应该警惕继发性高血压的可能性。RH中常见的继发性高血压的种类： ①睡眠呼吸暂停综合征; ②原发性醛固酮增多症; ③肾实质性高血压; ④肾血管性高血压; ⑤嗜铬细胞瘤。同时，应警惕精神心理因素所导致的难以控制的高血压。

　　6、RH的治疗

　　6.1 矫治不良生活方式

　　6.2 药物治疗

　　6.2.1 药物治疗原则 在纠正不良生活方式的同时还要注意降压药物的合理使用。药物选用的原则包括：停用干扰血压的药物，正确使用利尿剂。同时注意合理的联合用药，以达到最大降压效果和最小不良反应。在药物治疗中应尽量应用长效制剂;另外，必须遵循个体化原则，根据患者具体情况和耐受性，选择适合患者的降压药物。

　　6.2.2 药物治疗方法 需要联合≥3种不同降压机制的药物，应选择长效或固定复方制剂以减少给药次数和片数。酌情将全天用药一次或分成早、晚服用，以控制全天血压。避免使用影响降压效果的药物或减至最低剂量。

　　6.2.3 治疗药物的选择 对于高肾素及高交感活性(以心率及血浆肾素活性作为基本判断标准)的患者以RASI(ACEI/ARB)和β受体阻滞剂为主。对于容量增高(高盐饮食、老年北方人群或以24h尿钠排泄作为基本判断标准)及循环RAAS低下的患者，以钙拮抗剂和利尿剂为主;其中，对于摄盐量大的患者，在强调严格限盐的同时适当增加噻嗪类利尿剂的用量。对于eGFR≤30ml/(min・1.73m2)的患者应采用袢利尿剂，非透析的肾功能不全的患者由于RASI的使用或剂量受限，应增加钙拮抗剂的剂量，甚至将二氢吡啶类与非二氢吡啶类钙拮抗剂合用。对于肥胖患者应增加RASI的剂量。以收缩压升高为主或老年患者，钙拮抗剂应加量。

　　通常的三药联合方案推荐RASI + 钙拮抗剂 + 噻嗪类利尿剂。血压仍不能达标时可以考虑加用螺内酯(需要评估肾功能和潜在高血钾的风险)，或联合β受体阻滞剂、α-β受体阻滞剂或α受体阻滞剂。血压仍不能达标时，可乐定、利血平等中枢神经抑制药物可作为联合方案的第五种降压药物的选择。

　　6.2.4 降压药物使用的原则 ①RH的基本药物治疗应以RASI(ACEI/ARB)联合钙拮抗剂再联合噻嗪类利尿剂的三联治疗方案为主。在此基础上如血压仍不能达标，可依据患者的临床特点联合其他的降压药物(包括β受体阻滞剂、α-β受体阻滞剂或α受体阻滞剂以及醛固酮拮抗剂等)。 ②在三联的治疗方案中，药物剂量应为常规剂量或双倍的可耐受剂量。 ③在多药联合治疗方案中，建议寻求疗效叠加、不良反应少、依从性高的方案，可由有经验的专科医生协助选择。

　　6.2.5 治疗依从性评估 药物调整阶段每2~4周随诊1次，通过与患者和家属交谈了解服药种类、数量、频率和时间，并根据每次处方的药量和患者取药的频率计算服药依从性。耐心听取患者对用药方案的意见并予以针对性地调整是提高治疗依从性的有效方法。

　　6.2.6 药物疗效以及安全性评估 除诊室血压外，需结合家庭自测血压和ABPM评估降压疗效。了解患者的任何不适。肾功能受损且应用RASI、醛固酮拮抗剂、合并袢利尿剂治疗的患者，必须定期测定血钾和血肌酐，计算eGFR。

　　6.3 有创介入治疗 近年以肾动脉交感神经射频消融术为代表的介入性治疗逐渐引起人们的关注，有望成为药物治疗控制不良的RH患者的一种新的治疗方法。该方法对于胰岛素抵抗、睡眠呼吸暂停综合征、室性心律失常、慢性肾脏病等存在交感神经过度激活的疾病可能也有一定的疗效，但仍需要更大规模的有针对性的研究以及更长期的随访来确定其有效性和安全性。

　　7、临床建议

　　①RH患者的血压水平，需采用诊室血压测量结合家庭自测血压和24h动态血压检测的方法共同确定。在此基础上，对于已采用3种以上最佳剂量、最合理配比的联合治疗方案(包括利尿剂)治疗至少>1个月后血压仍然在目标水平以上方可确定为RH。

　　②RH患者应评估降压药物治疗的合理性、依从性，应筛查、鉴别产生血压控制不良的原发因素和继发因素，以鉴别出真性RH。对于糖尿病、心力衰竭、冠心病、脑卒中、慢性肾脏病等多个器官受损以及多种疾病并存的RH患者需综合干预多种危险因素以及更积极地控制血压。

　　③在药物控制血压的同时，需坚持限盐、有氧运动、戒烟、降低体重为主的强化生活方式性治疗。

　　④采用优化的药物联合方案(钙拮抗剂 + RASI + 利尿剂)以及最佳的、可耐受的治疗剂量。在此基础上如血压仍不能控制在靶目标水平，可根据患者的个体临床情况加用醛固酮拮抗剂(肾功能允许的情况下)或β受体阻滞剂、α-β受体阻滞剂或α受体阻滞剂以及中枢神经系统拮抗药物。

　　⑤经高血压专业医师的指导或在其诊断治疗下，确定为药物控制不良的RH，或不能耐受4种以上药物治疗(依从性很差)且存在心血管高风险的RH，在患者充分知情同意的基础上可考虑严格按照肾动脉交感神经射频消融术入选标准进行肾动脉交感神经射频消融术治疗。但鉴于此治疗还处于研究阶段，需十分谨慎、慎重、严格遵循操作规程、有序地开展。

　　8、结束语

　　RH是一种导致心脑血管疾病进展的高血压现象，明确的诊断和有效的治疗至关重要。但需要仔细甄别病因，其中药物治疗剂量不足及不合理、用药时间不合适以及生活方式不良、治疗依从性差等均是重要的原因，继发性高血压也会导致血压难以控制。ABPM及家庭自测血压对于明确RH患者的血压水平至关重要，因此需作为重要的诊断手段。

　　严格的生活方式干预可改善血压，而合理、最佳、可耐受剂量的多种药物联合治疗(包括利尿剂)是控制血压的关键，其中，利尿剂、螺内酯、α-β受体阻滞剂及中枢神经拮抗剂的应用不容忽视。介入性肾动脉交感神经射频消融术可能是一种有效治疗方法，但现在还处于研究阶段，需要严格选择适应证，按操作规程慎重、有序开展。