1、 PMF基本概念

　　PMF是起源于骨髓造血干细胞的克隆性疾病，体现在骨髓纤维组织的过度增殖。主要特征是贫血、骨髓常干抽，活检证实骨髓纤维组织增生。外周血可见泪滴样红细胞，存在肝脾肿大。

　　2、 PMF病因和发病

　　病因不明。辐射、某些造影剂和工业溶剂(例如苯，甲苯)可能会增加患病危险。

　　各年龄段都可以发病。男略多于女，发病中位年龄65岁。发病年龄大于65岁是预后不良的指标之一。儿童患者通常发生在3岁以内。

　　中位生存时间是3.5-5.5年。10年生存率不到20％。

　　20％患者会在10年内转化为急性白血病(AL)。

　　3、 PMF的症状和体征

　　主要症状

　　25％的患者无明显症状，仅体检发现脾肿大或血细胞异常

　　常见症状：易疲劳、虚弱、呼吸困难和心悸 (贫血所致);早饱、左上腹不适 (脾肿大所致);体重减轻、盗汗、低热 (高代谢状态所致)

　　出现体重减轻、盗汗、低热等全身症状是预后不良的指标之一

　　脾肿大甚至巨脾是PMF最显著特征

　　体检：

　　巨脾：质地坚硬，平滑，无压痛

　　脾梗死：压痛明显，有摩擦音

　　其他体征：

　　肝肿大：见于60％患者

　　面色苍白：见于60％患者

　　瘀点瘀斑：见于20％患者

　　淋巴结肿大：见于20％患者

　　门静脉高压症表现：见于10％患者

　　4、PMF的血常规和骨髓特点

　　血常规和外周血涂片

　　贫血。血红蛋白低于10g/dl是预后不良的指标之一

　　血涂片可见泪滴样红细胞，是本病特有的，具有辅助诊断价值

　　早期白细胞增多，晚期白细胞减少。白细胞计数高于25 x10/L是预后不良的指标之一。其中白细胞增多(>30x10/L)具有高危向急性白血病转化的风险。

　　可见中幼及晚幼粒细胞，甚至出现少数原粒及早幼粒细胞。外周血原始细胞≥1％是预后不良的指标之一。

　　早期血小板增多，晚期血小板减少。

　　骨髓常规和骨髓活检

　　骨髓常规穿刺往往干抽，为本病特点

　　确诊必须进行骨髓活检。活检标本显示骨髓增生活跃，巨核细胞增多，网状纤维增多，网硬蛋白分布不均。

　　50-60％的患者可以出现染色体异常。染色体核型异常提示预后不良。

　　5、PMF诊断及危险度评分

　　疑诊PMF须作哪些检查

　　(1) 详细的病史询问和体格检查

　　(2) 血常规和外周血涂片

　　(3) 骨髓常规和骨髓活检、骨髓染色体检查

　　(4) 骨髓基因检测

　　BCR/ ABL基因检测：用于除外CML。

　　JAK2V617F突变检测：大约50C60％的患者阳性,用于辅 助诊断

　　(5) 排除继发性MF尤为重要

　　其他肿瘤包括骨髓瘤、淋巴瘤、CML等由于肿瘤本身原因 可以同时伴有骨髓纤维化。在这些情况下，基础疾病治疗 后骨髓纤维化可以逆转。同样，骨髓肉芽肿性疾病，如组 织胞浆菌病和肺结核也可能导致骨髓纤维化。

　　6、PMF治疗

　　PMF治疗目前缺乏特效的措施。

　　治疗目的主要为改善骨髓造血功能，纠正贫血，出血，缓解脾大所致的压迫症状。

　　目前主要治疗方法包括：JAK2抑制剂、干扰素、激素类、免疫调节剂、干细胞移植、化疗治疗。MPN诊断后，应与您的主治医师进行细致而深入交流，了解您的疾病状态，基础疾病，经济情况选择适合您的治疗方案。

　　(1) JAK2抑制剂

　　是最新一代的治疗PMF的口服药物。这类 INCB018424(Ruxolitinib)、CEP- 701、XL019、TG101348和ITF2357。其 中，INCB018424(Ruxolitinib)已于2011年11月被美国FDA批准用于中高危PMF患者的治疗。目前国内已有几十例患者参加临床试验正免 费试用该药。预计明年在国内上市。国际临床试验结果显示Ruxolitinib在服用24周时可以使41％患者脾脏缩小35％以上，进一步结果显示该药可以使PMF患者的总体生存时间提高。该药最常见的不良反应为血小板减少、贫血、腹泻和水肿。

　　(2) 干扰素

　　干扰素α(IFN-α)可抑制巨核细胞系增殖，抑制巨核细胞/血小板衍生的纤维形成生长因子如PDGF和TGF-β的产生和释放，提示IFN-α可用于PMF的治疗。最近，IFN-α对早期高增殖阶段是一个有效的降细胞药物，但对有严重贫血或全血细胞减少的严重骨髓纤维化患者疗效极其有限。常用剂量为3.5×106单位/次，每周三次，疗程至少为12个月。

　　(3) 激素类

　　雄激素可使1/3~1/2患者的贫血得到改善，糖皮质激素可使1/3严重贫血或血小板减少的患者得到改善，因此，伴贫血和/或血小板减少的患者初治时可联合雄激素(司坦唑醇，6mg/d或达那唑，200mg，口服，q6h或q8h)和糖皮质激素(泼尼松，40mg/d)，至少3个月。

　　(4) 免疫调节剂

　　沙利度胺(thalidomide)具有抗血管新生、免疫调节和下调TNF-α水平的作用，能改善PMF患者的贫血、血小板减少和脾大。单独用量为100 mg ~400mg/d, 总有效率约为60％。主要不良反应有嗜睡、乏力、便秘、头晕、抑郁和震颤。与泼尼松联合效果更佳

　　来那度胺是沙利度胺的类似物，作为第二代免疫调节药物(IMiD),来利度胺的化学性质比沙利度胺更稳定,抗肿瘤、免疫调节等作用更强,同时克服了沙利度胺常见的不良反应。来那度胺可单药或联合泼尼松使用。

　　(5) 造血干细胞移植

　　异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)是迄今唯一可望治愈PMF的方法。影响移植疗效的主要因素是移植前Hb<100g/L、骨髓硬化和移植后出现严重的急慢性GVHD。移植前切脾可减少延时植活，因此脾脏显著增大的病人建议在移植前先进行脾切除。预后较差的年轻患者若有合适的相关供体可选择Allo-HSCT治疗。对于年龄>45岁且常规治疗无效的患者,自体造血干细胞移植(Auto-HSCT)是另一种可选择的治疗方法。

　　(6) 化学治疗

　　口服化疗药：马利兰及其它烷化剂、6-TG、羟基脲使部分患者的脾和肝肿大缩小，盗汗、体重减轻等症状得到改善，可使血红蛋白增高，血小板计数、骨髓纤维含量减低，有效率40％。

　　静脉化疗药：克拉曲滨(Cladribine)、地西他滨(Decitidine，DAC)、阿杂胞苷(azacytidine，5AC)、法尼基抑制剂(Tipifarnib)均可试用，有效率20％。

　　(7) 脾切除

　　手术指征:疼痛性脾肿大;

　　要大量输血或合并难治性溶血性贫 血;

　　严重的血小板减少;

　　门脉高压。

　　手术禁忌证:

　　活动性肝炎;

　　严重肺及心血管病;

　　血小板计数较高者。

　　(8) 脾放射治疗

　　临床应用指征有：

　　①严重的脾区疼痛(脾梗塞);

　　②显著的脾肿大而有切脾禁忌证;

　　③由腹膜髓样化生所致的腹水;

　　④局部严重骨骼疼痛;

　　⑤髓外纤维造血性肿瘤。

　　局限性：维持时间短

　　7、PMF疗效评估

　　骨髓纤维化伴有髓样化生治疗反应的国际工作组(IWG)共识标准

　　1、完全缓解(CR)

　　(1)疾病相关的症状和体征，包括可触及的肝脾肿大完全消失。

　　(2)外周血细胞计数缓解的定义为Hb≥110g/L，PLT≥100×109/L，ANC≥1×109/。而且，所有3系细胞计数不应高于正常上限。

　　(3)在未做脾切除术的情况下，外周血涂片白细胞分类计数正常，包括无有核红细胞、原始细胞和幼稚粒细胞a。

　　(4)骨髓组织学缓解的定义是符合年龄校准的有核细胞数量等级，原始粒细胞<5％，骨髓纤维化分级≤1级b。

　　2、部分缓解(PR) 符合CR中除骨髓组织学缓解外的全部标准。评定PR时需复查一次骨髓活检，以查出可能有或没有虽然不能达到CR标准但却是利好的改变。

　　3、临床改善(CI)既不符合CR/PR，又不符合PD标准(见下),能满足以下条件之一，并持续≥8周。

　　(1)Hb水平增高至少20g/L或脱离输血(只适用于Hb基础水平<100g/L的患者)c。

　　(2)基础值为至少10cm的可触及脾肿大至少回缩50％或基础值>5cm的可触及脾肿大变得不能触及d。

　　(3)PLT计数至少升高100％且绝对值计数≥50×109/L(仅适用于血小板计数基础值<50×109/L的患者)。

　　(4)ANC至少增加100％且 ANC≥0.5×109/(仅适用于ANC基础值<1×109/L的患者)。

　　4、疾病进展(PD)需符合以下条件之一e：

　　(1)进行性脾肿大：其定义为此前无脾肿大者出现左肋缘下>5cm的可触及脾肿大或脾肿大基础值为5-10cm者至少增大100％或脾肿大基础值>10cm者至少增大50％。

　　(2)骨髓原始细胞≥20％时确定为白血病转化。

　　(3)外周血原始细胞百分比至少增高至20％且至少持续8周。

　　5、疾病稳定(SD)不符合上述任何一项。

　　6、复发 丧失CR、PR或CI。换言之，一名达CR或PR的患者当他(她)甚至不再符合CI标准时应考虑为复发。但是，从CR转为PR或从CR/PR转为CI的改变应做正式记录并予报告。