急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）作为急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)中的一个特殊亚型，约占成人AML的10~15％，其中位发病年龄约为40岁，随着年龄的增加，APL的发病率无明显增加。

　　APL曾经是白血病中最凶险、最容易致死的亚型之一，而现在，几项临床研究进展使这一疾病在大多数情况下已成为可治愈的。同时，APL也成为AML中第一个成功使用靶向治疗的白血病亚型。

　　一、分子生物学发病机制

　　尽管大多数APL患者病因尚未完全清楚，但是，随着分子生物学、细胞遗传学等研究技术的发展，人们对APL分子生物学发病机制已经有了足够的认识。

　　目前，在APL患者中已发现5种RARα基因的重排类型，它们分别是t(15;17)(q22;q21)、t(11;17)(q23;q21)、t(5;17)(q35;q21)、t(11;17)(q13;q21)以及因基因间染色体DNA缺失所形成的Statb5- RARα融合基因[1-3]。

　　其中，t(15;17) 约占APL的98％，易位使15q22上的早幼粒细胞锌指(PML)基因与17q21 上的维甲酸受体α基因（RARα）发生交互性重排，分别在15和17号染色体上形成PML-RARα和RARα-PML 融合基因。患者的白血病细胞均有PML-RARα融合基因表达，仅70~80％的患者同时表达RARα-PMLL融合基因，说明PML-RARα融合基因是致病的关键。根据PML断裂点位置不同，PML-RARα转录本有bcr1、bcr2和bcr3三种亚型，前两者长度相似，均被称为长型（L型），但bcr2又被称为变异型（V型），后者则被称为短型（S型）。PML-RARα融合蛋白作为一种变异的维甲酸受体，相较于野生型RARα蛋白具有不同的DNA结合特性，是RA信号的抑制物，通过不同的途径成为内在而有效的RARα靶基因转录因子抑制物。

　　变异型t(11;17)APL患者，约占APL的0.8％，是APL中最多见的变异易位类型。其导致PLZF和RARα基因融合，产生的PLZF-RARα融合蛋白的两部分都具有共抑制复合物结合位点。其特殊的结构使它们与抑制因子亲和力升高，在ATRA作用下亦不易解离，从而表现出对ATRA的耐药。体外试验证实，组蛋白去乙酰化抑制剂能够有效恢复其对ATRA的敏感性[4]。

　　剩余的APL患者中，则见于RARα与其他非PML形成不同融合基因，包括极其罕见的核磷蛋白(NPM)、核基质(NuMA)基因、STAT5b基因。

　　二、临床特征

　　APL患者除具有急性白血病常见的表现如贫血、出血、感染、白血病细胞浸润等之外，还具有一些特殊表现，严重而明显的出血倾向，如皮肤瘀斑、鼻衄、牙龈出血、咯血、消化道出血、颅内出血，偶有血栓引起的突然失明和血管栓塞表现。初诊时发生白血病细胞髓外浸润者少见。

　　APL患者的外周血白细胞数常为（3.0~15.0）×109/L，大多低于5.0×109/L而外周血白细胞数≥10×109/L称为高白细胞症，治疗风险大，预后较差。高白细胞数主要见于M3v型患者，一般为（50.0~100.0）×109/L。

　　骨髓增生程度常在活跃以上，异常早幼粒细胞一致性增多，通常占60％以上，而原始粒细胞及中幼粒细胞以下均极少。根据白血病细胞形态，FAB工作组将其划分为急性髓细胞白血病M3型――包括粗颗粒型APL(M3)和变异性细颗粒型APL(M3v)两型，其中粗颗粒型APL(M3)型约占APL的75％。

　　APL患者具有独特而稳定的抗原表达特点――CD33表达强阳性，CD13和CD117表达阳性，HLA-DR和CD34偶表达阳性，CD7、CD11a、CD11b、CD14和CD18表达阴性[5-6]。

　　三、诊断

　　对APL诊断较为重要实验室检查指标主要有以下4个：

　　1. 骨髓细胞学检查骨髓中颗粒增多的异常早幼粒细胞增多,占非红系30％以上。如果有t(15;17)或者PML-RARα，骨髓中早幼粒细胞可以少于30％；

　　2. 白血病细胞免疫表型检测主要表现为常表达CD33、CD13等髓系抗原，CD15、HLA-DR 和CD34常为阴性，常有CD2和CD9的共表达，即CD13(+)、CD33(+)、CD2/CD9（+）、CD34－/+、HLA-DR(-)、CD15(+)、CD11b(-)；

　　3. 细胞遗传学检测可见特异的染色体易位或融合基因，如特异性t(15;17)(q22;q21)或者其它变异型异常如t(11;17)(q23;q21)、t(11;17)(q13;q21)、t(5;17)(q35;q21)、der(17)；。

　　4. 分子生物学PML-RARα融合基因（FISH）、及其转录本(RT-PCR/Q-PCR)或者融合蛋白(PML抗体进行的直接免疫荧光检测PML癌基因结构域形成的弥漫微颗粒荧光)，或者可以检测到变异型PLZF-RARα、NuMA-RARα、NPM-RARα、STAT5b- RARα融合基因；

　　在以上4个指标中，符合1＋3或者1＋4即可诊断APL，免疫表型作为辅助诊断标准。但需注意：细胞遗传学检查是明确诊断的关键，RT-PCR可能有假阳性或假阴性的结果，因此最好几种检查方法联合应用。

　　在FAB分类基础上，世界卫生组织（WHO）根据细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学对造血系统和淋巴组织肿瘤进行分类建议，将这类疾病都归为AML伴有特征性染色体改变t(15;17)(q22;q21),(PML-RARα)及变异型。

　　四、治疗

　　目前，对于大多数APL患者来说，APL是有可能被治愈的。标准方案包括ATRA+含蒽环类药物的诱导缓解和巩固治疗，以及以ATRA为基础的维持治疗。根据治疗风险而制定的个体化治疗方案可以调整治疗强度，在维持疗效的同时减少治疗相关死亡率。而独特的PML/RARa突变除了可被用于快速诊断，还可作为对ATRA以及砷剂治疗疗效预测的分子标志。

　　（一）初诊APL患者的诱导方案

　　根据已有的研究成果已达成共识，ATRA联合以蒽环类药物为主的化疗是目前新诊断APL患者的标准诱导方案。本治疗有助于改善APL 的凝血异常，控制白细胞数升高，减少严重出血和维甲酸综合征(RAS)的发生率和病死率，使APL的CR率达到90％。

　　至于使用何种蒽环类药物以及是否要与其他药物联合使用，尚有一些争论。关于蒽环类药物的种类的选择，只是在联合阿糖胞苷治疗年轻AML患者中发现，去甲氧柔红霉素(idarubicin)比柔红霉素(daunorubicin)在生存率上稍占优势[7]。但是，在APL患者中还没有前瞻性的研究来比较这两种蒽环类药物。欧洲APL协作组的一项随机临床实验结果显示，如果在以柔红霉素作为蒽环类药物的方案中去除阿糖胞苷，复发率会有所上升[8]。但是，该研究并未能显示两者间在CR率和诱导失败率上的差别。而目前，并未有联合使用ATRA和去甲氧柔红霉素发生白血病抵抗的报道。

　　在中国首先报道三氧化二砷(ATO)治疗APL患者超过80％CR率和高分子学缓解率后，研究者设计了多项以ATO作为一线治疗的临床试验，其中有结果显示，在诱导初诊APL患者中，无论单用ATRA或ATO，还是两药联合，都有很高的CR率(≥90％)，但是，两药联合达到CR所需时间明显缩短，分子生物学检测减低肿瘤负荷效果更好[9]。尽管如此，由于还没有标准诱导方案和以ATO为主作为一线治疗方案的随机对照研究结果，ATO只适用于化疗禁忌的APL患者。

　　对于初诊的AP L患者，在诱导缓解治疗阶段，支持和其他相关治疗对疗效同样十分重要[10]。一旦根据骨髓细胞形态学标准怀疑是APL，就应该作为急诊处理，甚至于在分子学诊断结果出来之前，就可以开始ATRA和支持治疗。这是因为，事实上，有很大一部分的APL患者在疾病诊断期间、抗白血病治疗之前和诱导治疗初期，会产生致命的出血。因此，快速给予支持治疗可以逆转发展中的凝血异常，减少出血发生。这主要包括大量输注新鲜冰冻血浆和/或纤维蛋白原，以及大量血小板，使得纤维蛋白原水平维持在1.5g/L、血小板在30-50×109/L，直至凝血异常的临床和实验室表现消失。而肝素、氨甲环酸或其他抗凝抗纤溶治疗减少出血风险的作用仍不确定。

　　此外，在使用ATRA和ATO治疗的患者中，要注意预防和治疗所谓“APL分化综合症”，在症状出现早期应静脉予以地塞米松10mg，每日两次。只有在症状严重时，才考虑暂时停用ATRA或ATO。

　　（二）缓解后治疗

　　诱导治疗后进行至少两次蒽环类药物为主的化疗，可以使分子学缓解率达到90-99％，因此，该方案成为巩固治疗标准方案[10]。目前，有人提出，根据复发风险，设计个体化方案，调整巩固治疗强度，但尚有争议[11]。

　　在化疗巩固之外，两个独立协作组――意大利GIMEMA研究小组[12]和西班牙PETHEMA研究小组[13]回顾性研究结果显示，巩固化疗期间使用15天标准剂量ATRA(成人 45mg/m2/d，儿童25 mg/m2/d)，疗效明显提高，提示联合化疗的协同作用。同时，对于高危组患者在巩固阶段增加蒽环类如IDA的剂量和加用ATRA有利于进一步提高总体生存率。此外，GIMEMA研究小组的研究结果提示，在高危组中使用阿糖胞苷对巩固治疗也有益处。

　　ATO在初诊APL患者缓解后治疗中的作用，不仅是以ATO巩固经诱导已达CR的患者、减少甚至去除化疗，同时也是为了增强以ATRA为主的联合化疗的疗效。虽然各项研究均表明，ATO具有显着的抗白血病作用，但目前建议ATO的巩固治疗仍仅限于临床研究和化疗禁忌的患者，除某些特殊情况，如无法承担标准化疗费用等[14]。

　　（三）维持治疗

　　维持治疗对APL是必需的。欧洲APL组、英国医学研究会（MRC）等世界上多个实验小组研究表明，诱导方案中ATRA的应用对CR和长期生存是必要的，特别是对于初诊白细胞数小于10×109/L的APL患者，ATRA持续用至CR是必要的；与此同时，尤其是对于老年或初诊时伴高白细胞数的患者采取含ATRA的维持治疗将有助于减少复发和延长生存。目前推荐的维持治疗的方案为ATRA 45mg/m2，每3个月用15天，加6-MP 50mg/m2?d和MTX 15mg/m2?w，共历时2年[15]。

　　（四）复发后的挽救性治疗

　　目前，ATO被认为是复发挽救治疗的最佳方案，但ATO诱导第二次缓解后的最佳巩固方案还不明确，包括重复ATO、联合化疗和造血干细胞移植(HSCT)。HSCT目前已不作为一线治疗手段，除非少数患者在巩固治疗末期持续存在微小残留病灶。然而，HSCT对于第二次完全缓解的患者至关重要，即ATO挽救性治疗后PCR仍阳性，如果有HLA位点相合的供者，首选异基因骨髓移植[16]。另外，偶联的抗CD33单抗(gemtuzumab ozogamicin)在复发APL治疗中的疗效仍未确定。