先天性马蹄内翻足的病因、病理和发病机理的研究虽然取得了一些进展，但至今仍看法不一。病因不明直接困扰着临床上选择更加合理的疗法，因此，本病的病因研究对于指导和改进治疗有着重要意义。目前本病病因研究的主要观点如下。
　　1、 遗传因素
　　先天性马蹄内翻足的发病率就种族、性别而言差异显著，并且随着患病亲属的增加而增加，这提示其患病率至少部分受到遗传因素的影响。不同种族其患病率不同，中国人0.39‰，高加索人1.2‰，波利尼西亚6.8‰。Lochmiller等最近报道男女之比为2.5:1。马蹄内翻足畸形的患者其同胞患病几率增加30倍。两位同胞同时患病在单卵双生中的几率为32.5％，而在双卵双生中仅为2.9％。先天性马蹄内翻足的遗传模式被称作复合性遗传，其特点包括：①多基因遗传；②非遗传因子如环境毒物、病毒等作用；③有一个素因性的基因，但受到其它因素如基因、环境的调控；④虽然引起畸形的原因不同，但表型相似。
　　近几年发现转录因子Hox基因(homebox genes)可能为先天性马蹄内翻足的相关基因。Hox基因家族是成簇存在的同源异型盒基因，具有一段长约180bp的同源序列。Hox基因是高表达的DNA序列，在肢体发生中发挥着控制性的影响作用。Hox基因在肢体发生中的基本作用是：①调节软骨细胞增殖分化的速率和时机；②调节未分化间充质的增殖；③参与软骨充质凝成原生质的原基；④参与软骨细胞的组建。大量的动物实验证实Hox基因是脊椎动物胚胎发育及器官形成的主要调控基因，在转录及翻译的不同阶段行使特定的表达调控，其功能改变直接影响发育，因此很可能是人类先天畸形的侯选基因。在胚胎发育过程中，肢体的发育首先是在中胚层外侧表面出现肢芽，肢芽的顶端形成顶端外胚层脊（AER），AER在肢体近―远端发育中发挥控制作用，Lu等[5]证实Hox基因在AER中表达明显增加。Davis等[6]根据等位基因突变产生的不同表型提出Hox基因在肢体发育过程中的表达模式：Hox基因的对位列Hox9、Hox10、Hox11、Hox12和Hox13分别对应调节肢节骨（肩胛骨和髋骨）、柱骨（肱骨和股骨）、结合骨（尺桡骨）、端骨（腕骨和跗骨）以及指骨（环指、中指、示指）的形成。Hox基因与四肢发育关系密切，调控肢体的形成。王大佳等对32例先天性马蹄内翻足家系进行传递连锁不平衡检验（TDT）和相关分析，提出HoxD基因可能是先天性马蹄内翻足的易感基因。Hox基因可能不仅在胚胎形成过程中调节下肢发育，导致先天性马蹄内翻足畸形，而且出生以后继续表达，使马蹄内翻足的病理改变相继出现并逐渐加重。
　　2 、组织异常
　　先天性马蹄内翻足患足中几乎所有组织都是异常的。Isaacs等证实肌肉的超微结构异常。Handelsman和Badalamente研究发现，Ⅰ型与Ⅱ型肌纤维之比由正常的1:2升高至7:1，提示可能与原发性神经异常相关联。但是，Bill和Versfeld[10]通过对肌电图研究却未能发现神经原性和肌原性的改变。
　　早在1963年，Irani和Sherman提出原始肢芽的缺陷导致距舟骨发育畸形。Shapiro和Glimcher证实了马蹄内翻足软骨发育缺陷。Ippolito证实了距骨畸形，并且距骨颈向内成角，距骨体内倾及内旋，同时伴有跟骨的内倾和内旋，这样，就导致了后足内翻畸形，随后引起前足旋后。Davidson等应用核磁共振研究证实婴儿马蹄内翻足距骨、跟骨和骰骨都有跖屈和内翻成角畸形。
　　Ippolito最近通过对4例流产胎儿进行解剖学和组织学研究证实，小腿腓肠肌和结缔组织中纤维组织明显增加，提出软组织挛缩导致马蹄内翻足畸形的理论。Deitz等发现胫后肌腱较胫前肌腱的细胞个数及胞浆减少，提出局部区域性生长紊乱是导致马蹄内翻足的原因。Zimny等用电镜观察了马蹄内翻足患儿的内外侧筋膜，认为成肌原纤维细胞是引起软组织挛缩的超微结构基础，软组织挛缩导致马蹄内翻足畸形。Sano等对41例年龄6~30个月的马蹄内翻足活检标本，进行了免疫组化和电镜观察，发现了肌收缩蛋白和成纤维细胞到成肌原纤维细胞的不同阶段，作者指出这与伤口愈合过程相似，正是这些蛋白和细胞的存在才引起马蹄内翻足及术后畸形复发。
　　3 、神经肌肉异常
　　有些学者认为先天性马蹄内翻足是胎儿早期肌力不平衡的结果，而肌力的改变是以神经异常为基础的，骨骼、关节和软组织挛缩是继发于肌力不平衡的适应性改变。
　　Handelsman[18]研究发现除了足及小腿后内侧肌肉中的Ⅰ型肌纤维增加（2~100倍）、Ⅰ型与Ⅱ型肌纤维比例增加（平均为7.05:1）外，在Ⅰ型肌纤维增加和聚集的区域中，Ⅰ型神经末梢数量增加，提示马蹄内翻足的足及小腿后内侧部分的肌肉有肌纤维成熟异常，这种异常与神经异常有关。由于Ⅰ型肌纤维的增加提供了虽小但持久的致畸力，胎儿骨及软骨对持久的失衡力十分敏感，最终产生马蹄内翻足畸形。Feldbrin等[19]对52例年龄3月~15岁的先天性马蹄内翻足患儿的双下肢进行神经电生理研究发现，仅9例（17％）无异常发现，14例（27％）单独腓神经受损，5例（10％）腓神经及胫神经均受损，4例（8％）有脊髓功能障碍，14例（27％）同时有脊髓和周围神经受损，另外6例（11％）有其它神经电生理异常，况且神经电生理的病理复杂性与足部畸形的严重程度相关，亦与治疗效果相关。国内吉士俊等通过对先天性马蹄内翻足患儿行腰骶椎X线片、直肠肛门测压以及患肢腓肠肌、胫前肌和腓骨肌的神经肌肉组织学、组织化学及电镜观察，结果发现腰骶椎隐性裂发生率高达78.3％，肛管静息压和直肠肛管压差明显高于对照组，三组肌肉红肌纤维增高与聚集，肌纤维大小不等、形态各异，尤以腓肠肌和胫前肌突出，其超微结构也呈现去神经的萎缩改变。这些改变提示神经肌肉病变使三组肌力不平衡而产生马蹄内翻足畸形。Nadeen等和Macnicol等对先天性马蹄内翻足患儿进行体感诱发电位（SSEP）测定，发现不仅患儿的SSEP发生改变，而且与畸形的严重程度成正相关。这一发现亦支持马蹄内翻足神经原性理论，证明先天性马蹄内翻足有神经肌肉异常。
　　4 、血管异常
　　Sodre等[23]发现大多数马蹄内翻足畸形有胫前动脉发育不良或缺如，故提出血管发育异常可能是马蹄内翻足的原因。Muir等[24]发现马蹄内翻足患儿的父母中多数足背动脉搏动消失。近年来，Stolter等和Kanfman等[26]分别应用绒毛膜绒毛取样的方法，建立肢体畸形动物模型，研究发现马蹄内翻足发病率最高，此缺陷源于血管断裂或发育缺陷，发生缺血或血栓形成导致缺氧，影响肢芽的形成，最后导致马蹄内翻足畸形。
　　5 、宫内因素
　　Hippocrates认为马蹄内翻足畸形是由于宫外压迫和羊水过少而导致足被挤压在马蹄内翻足的固定位置引起的。然而，Turco认为在马蹄内翻足形成的怀孕前三个月，宫内有足够的空间，如此增加压力不应该产生畸形。Turco复习文献的同时又结合自己的临床资料发现马蹄内翻足畸形左右均等，但是左右脚在子宫内的位置并不对称，这点不支持宫内位置的理论。
　　Bohm描述了足发育的4个阶段，提出马蹄内翻足是正常足发育受到阻滞的体现，但是，马蹄内翻足中常见的舟骨内侧脱位在正常足发育的任何阶段均未发现。Kawashima和Uhthoff对怀孕第8~21周的147足作了解剖学研究，结果表明宫内第9周的正常足与马蹄内翻足相似，表明马蹄内翻足畸形可能是由于宫内发育受阻引起。
　　最近研究经腹壁羊膜穿刺术的并发症时发现，马蹄内翻足的发生与早期（孕11周前）羊膜穿刺术有关系。Farrell等报道羊膜穿刺术后马蹄内翻足的发生率为1.1％，比正常婴儿的发生率0.1％约高出10倍，况且与正常人群中一样两侧发生几率相同。早期行羊膜穿刺术后常发生羊水漏，马蹄内翻足发生率高达15％，而后来没有羊水漏时，马蹄内翻足的发生率降为1.1％。故Farrell等推测在早期行羊膜穿刺术时足正处于马蹄内翻足的位置，此时发生羊水漏阻滞了足的发育，他们在随后的超声检查中并未发现羊水过少；Farrell等还推测羊水漏改变了宫内压力而改变了足的发育过程，导致马蹄内翻足畸形。
　　Robertson和Corbett[30]回顾性地分析了330例马蹄内翻足畸形的患儿发现这些孩子的平均受孕时间是在6月份，他们推测夏秋季正是肠道病毒感染的高发季节，病毒感染引起宫内胎儿脊髓前角受损，从而导致马蹄内翻足畸形。
　　综上所述，马蹄内翻足的病因存在多种观点，目前最为推崇的是遗传基因方面的研究。但其根本原因，还有待于用更先进的技术和方法进行更深入的研究，以指导选择更合理的疗法。