早期子宫内膜癌的放射治疗                         山东大学齐鲁医院妇科宋坤

宋坤  孔北华

子宫内膜癌确诊时多为早期，经手术治疗后复发率较低，预后好。术后辅助放疗能否进一步改善早期患者预后目前尚无定论。目前世界范围内已有3项大型前瞻性随机对照临床试验提供的数据显示，术后盆腔照射能够降低局部复发率，但无助于改善患者远期生存率，且放疗存在不同程度的毒副反应，临床应合理制定治疗方案，避免过度治疗[1,2]。

1. 子宫内膜癌放疗随机对照临床试验

1.1 挪威试验

上世纪80年代，Aalders等[3]报道挪威的一项随机对照临床试验结果。540例FIGO临床分期Ⅰ期的子宫内膜癌患者进入试验，所有患者接受经腹全子宫＋双附件切除术后随机分组，研究组接受阴道内镭照射＋盆腔外照射，对照组仅接受阴道内照射，随访观察患者复发率及内膜癌相关死亡率。研究发现，子宫壁肌层浸润深度以及病变组织学分级与患者预后最为相关，两者关系密切，组织学分级3级（G3）患者容易发生深肌层浸润（浸润深度>1/2肌层，Ⅰc）。并且只有Ⅰc /G3患者（n = 95），盆腔外照射能够在控制局部（阴道或盆腔或二者兼有）复发的同时，降低患者死亡率：研究组（n＝44）死亡及复发率、内膜癌相关死亡率、局部复发率、远处转移率分别为18.2%、18.2%、4.5%和13.6%；对照组（n＝51）相应为31.4％、27.5％、19.6％和15.7％，均高于研究组。而对于患者整体而言，盆腔外照射虽然能够降低局部复发率（1.9％ : 6.9％，P <0.01），但研究组远处转移率高于对照组（9.9％: 5.4％），两组患者5年生存率无统计学差异（90％: 91％）。由此挪威试验得出结论：盆腔外照射仅适用于G3且伴有深肌层浸润的早期子宫内膜癌患者；其他早期患者行全子宫＋双附件切除术，术后阴道内照射即可。

1.2 PORTEC试验

新西兰子宫内膜癌术后放疗研究小组（PORTEC）在2000年公布了他们的多中心随机对照临床试验结果。715例患者经组织学证实为子宫内膜样腺癌，手术病理分期证实为FIGOⅠ期，G1伴深肌层浸润（≥1/2肌层）；G2；G3伴浅肌层浸润（<1/2肌层）者进入研究。所有患者经分期手术后，随机分为两组：研究组接受盆腔外照射；对照组仅随访观察。其试验结果与挪威试验相似。在714例可评价患者中，研究组5年局部复发率显著低于对照组（4％: 14％ P<0.001）；远处转移率无差别（8％: 7％）；5年总生存率及内膜癌相关死亡率无差别（81％: 85％ P=0.31，9％: 6％ P=0.37）。对照组局部复发率虽高，但似乎并不影响其生存率，这是因为挽救性阴道内放疗控制阴道局部复发灶疗效显著，而对于盆腔及远处转移病灶则无好的治疗措施，局部复发和远处转移两组患者3年生存率分别为69％和13％，差异具显著性（P<0.001）。早期内膜癌患者阴道复发率低，本试验中研究组和对照组阴道复发率分别为2.3％和10.2％，而既往有报道术前或术后行阴道内照射患者阴道复发率为2％～7％，二者相差不大，加之挽救性阴道内放疗效果显著，因此作者认为挪威试验中对患者术后常规行阴道内照射没有必要。多因素分析显示，年龄及术后放疗与局部复发显著相关：年龄≥60岁患者局部复发率是其他患者3倍（P=0.003）；对照组为研究组4倍（P<0.0001）。组织学分级和年龄与内膜癌相关死亡具有显著相关性：G3内膜癌相关死亡风险率（Hazard Radio，HR）为4.9（P=0.0008）；年龄≥60岁死亡风险为3.1（P=0.02）。毒性反应发生率研究组显著高于对照组（25％ : 6％ P<0.001），3级毒性反应见于7例患者，其中6例发生于研究组。鉴于盆腔外照射能够减少局部复发但无益于提高患者生存率，作者认为对于G2伴浅肌层浸润以及年龄<60岁患者（除外G3伴深肌层浸润者，此部分患者未列入研究），无需术后盆腔外照射，因为其局部复发率仅为5％或更低；而对于所谓“高危”患者（年龄≥60岁伴深肌层浸润G1、G2或G3伴浅肌层浸润），术后盆腔外照射能够显著降低局部复发率（18％ : 5％），但生存率无改善（89％ : 92％）。因此，尚需进一步观察复发患者生存情况，若复发患者病情容易控制，则似乎亦无必要对高危患者行术后盆腔外照射[4]。

1.3 GOG 99 试验

2004年美国妇科肿瘤学组（Gynecologic Oncology Group，GOG）公布了其多中心随机对照临床试验结果（GOG 99号研究）。与上述二项试验不同的是本试验对所有患者行子宫双附件切除术＋盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除术，且进入试验的所谓“中危”患者,本试验规定为FIGOⅠB、ⅠC、Ⅱ期（镜下转移），即子宫内膜腺癌任何分级伴任何肌层浸润，无淋巴结转移者，预期此部分患者5年复发率为20％～25％，多数复发发生于术后2年内。所有患者行经腹全子宫＋双附件切除术＋盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除术，术后研究组接受盆腔外照射，对照组仅随访观察。448例患者进入试验，392例可行疗效评价。结果显示：研究组复发风险显著低于对照组（HR＝0.42，90％CI＝0.025～0.73，P＝0.007），复发风险降低58%；研究组24月预计累计复发率3％（90％CI＝0.02～0.06），对照组为12％（90％CI＝0.09～0.17）；预计2年局部（阴道及盆腔）复发率，研究组为1.6％（90％CI＝0.6％～3.9％），对照组为7.4％（90％CI＝4.9％～11％）；复发部位主要为阴道穹隆部，放疗显著降低其发生，对照组阴道复发13例，研究组仅2例；远处转移对照组13例，研究组10例。生存率分析显示，48月预计生存率研究组为92％，对照组为86％，研究组患者死亡风险较对照组降低14％（HR=86％，90％CI＝0.57～1.29），然而，此差别无统计学意义（P＝0.55）。

 由此而言，GOG 99号研究结果与上述两项试验相似，术后盆腔外照射虽能降低患者局部复发率，但无益于改善患者生存率。试验过程中发现，对照组患者2年预期复发率（12％）远低于试验前所预期的25％，试验似乎放宽了入选标准。因此，研究者人为地将所有患者分为“高度中危”（High Intermediate Risk，HIR）和“低度中危”（Low Intermediate Risk，LIR）两组。子宫内膜癌复发危险因素包括：① 高龄；② 癌组织中低分化；③ 淋巴微血管浸润；④ 外1/3肌层浸润。据此，本试验中将HIR定义为：① 年龄≥70岁伴有上述1个危险因素者；② 年龄≥50岁伴有上述2个危险因素者；③ 任何年龄存在其余3个危险因素者。患者总数中约1/3患者属于HIR，HIR占复发总数的2/3，内膜癌相关死亡人数的2/3。HIR患者中，研究组24月累计复发率较对照组降低19％，LIR患者中仅降低4％。盆腔外照射对于无复发生存率的改善在整体患者（HR=0.65）和HIR(HR=0.65)、LIR(HR=0.63)组相似。因此，研究者认为对于HIR患者术后有必要行辅助盆腔外照射，而LIR患者，无需放疗[5]。然而，Berman[6]认为GOG 99号研究结论缺乏令人信服的证据。首先，试验中所定义的“中危”人群事实上包括“低危”人群（例如包括FIGO ⅠB，G1、G2），复发风险远低于预期的25％。其次，在试验结束后发现没有达到预期结果后，研究者提出了所谓HIR的概念，而并非在试验开始时即随机分为HIR与LIR，这不符合随机对照试验的原则，并且HIR患者中同时包括G2和G3的患者，文献报道这两部分患者预后显著不同[7]。第三，按循证医学观点，评价任何一项治疗措施的疗效，必须同时考虑其毒副反应、患者生活质量以及治疗费用等，GOG 99号研究没有提供患者生活质量数据；盆腔外照射费用昂贵；研究组中更多患者发生3、4级毒性反应（27 : 12），血液学毒性、消化道毒性、泌尿生殖道毒性以及皮肤毒性发生率研究组显著高于对照组（P<0.001），且研究组2例患者死于放疗并发症。尤其值得注意的是：即使是在HIR患者，GOG 99号研究也没有提供任何证据证明术后盆腔外照射能够改善患者生存率。报道中，研究者没有对此作出合理的解释。Berman认为此研究没有观察到生存率的改善可能是由于：① 进入研究的人群实际上复发风险很低，即使复发，多数发生在阴道局部，文献报道挽救性阴道近距离放疗可以很好的控制复发病灶，因此患者内膜癌相关死亡率很低，不足以体现出术后放疗对生存率的影响；② 盆腔外照射的初衷在于控制阴道和盆腔侧壁局部复发，此研究中所有患者都接受盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除术，术中切除了盆腔侧壁复发源，因此患者复发灶多数在阴道局部，如上所述，阴道局部复发不影响患者生存率。GOG 99号研究虽然列入了美国1987～1995年间所有同一期别子宫内膜癌患者，但其似乎并没有达到人们所预期的目的，即明确早期子宫内膜癌患者放疗指征。

尽管如此，同既往的两项试验一样， GOG 99号研究证实：术后盆腔外照射能够显著降低患者局部复发率。

2. 早期子宫内膜癌放疗应用指征

总结以上三项随机对照临床试验结果，对于放射治疗在早期子宫内膜样腺癌中的应用，国际学者初步达成共识[8]：① 术后放疗适用于局部复发风险高者（≥15％），可以控制局部复发，延长无复发生存期（RFS）；对于低危患者（FIGO ⅠA、ⅠB/G1、G2），无需淋巴结切除术及辅助放疗，放疗可作为有效地挽救性治疗手段[9,10]。② 对于中危患者（FIGOⅠB/G3、ⅠC/G1、G2、Ⅱ期镜下转移G1、G2及年龄≥60岁），术后放疗可以显著降低局部复发率。鉴于盆腔外照射不能改善患者生存率，且存在一定程度毒副反应，花费亦高，因此建议对中危患者术后行阴道近距离照射，可控制局部复发，降低病率且生活质量更高[11,12]。目前的正在进行PORTEC-2试验即随机分组比较盆腔外照射和阴道近距离照射的疗效。③ 对于高危患者，盆腔外照射仍然是最有效的辅助治疗措施[13-15]。④ 淋巴结切除术可以手术分期指导治疗，但在子宫内膜癌患者中其本身的治疗价值尚未得到明确，应进一步进行研究。英国学者组织实施的大型随机对照临床试验：ASTEC（A Study in the Endometrial Cancer），是至今为止唯一一项淋巴结切除术应用于子宫内膜癌的随机对照临床试验研究，该研究目的在于解决淋巴结切除术对内膜癌患者的治疗价值以及术后放疗能否改善中危患者预后。

总结上述研究结果，中危子宫内膜样腺癌患者是否需要术后辅助放疗以及放疗方式的选择是目前尚未明确的问题。我们期望PORTEC-2以及ASTEC的研究结果能够提供循证医学证据，为临床决策提供确切的指导。

参考文献

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