急性早幼粒细胞白血病(Acute promyelocyte leukemia，APL)是一种有着特异基因与染色体核型改变的特殊类型急性白血病。临床表现凶险，起病及治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。

　　近二十年来，由于全反式维甲酸(ATRA)及砷剂的临床应用，APL 已成为可以治愈的白血病之一。APL 易见于中青年人，平均发病年龄为 39 岁，流行病学研究证实国外 APL 发病率占同期白血病的 5.0％-23.8％，占急性髓系白血病(AMI)的 6.2％-40.2％。国内多位学者报道发病率占同期急性白血病的 3.3％-21.2％。

　　1、初诊患者入院检查、诊断

　　1.1 病史采集及重要体征

　　年龄。

　　此前有无血液病史(主要指骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤等)。

　　是否为治疗相关性(包括放疗、化疗)。

　　有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能)。

　　1.2 实验室检查

　　实验室检查的目的是为明确诊断、治疗方案选择、疗效分析、预后分析和复发预测提供依据。

　　血常规、血生化和出凝血检查：

　　血常规： WBC、HGB、PLT 和白细胞分类的检测对于诊断和预后分析具有重要意义。

　　血生化：常规生化电解质、肝肾功能。

　　出凝血检查：由于 APL 极易发生出血，因此需要检测出凝血指标，如纤维蛋白原定量(Fg)、凝血酶原时间(PT)、活化的部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原降解产物(FDP)、3P 试验及 D- 二聚体。

　　血液、指(趾)甲和(或)毛发砷含量测定(不是必须项目)。

　　骨髓细胞形态学：

　　细胞形态学：以异常的颗粒增多的早幼粒细胞增生为主(比例 >0.300 即可诊断 APL)，且细胞形态较一致，胞质中有大小不均的颗粒，常见呈柴y状的 Auer 小体。FAB 分类根据颗粒的大小将 APL 分为：

　　M3a(粗颗粒型)：颗粒粗大，密集或融合染深紫色，可掩盖核周围甚至整个胞核;

　　M3b(细颗粒型)：胞质中嗜苯胺蓝颗粒密集而细小，核扭曲、折叠或分叶，易与急性单核细胞白血病混淆;

　　M3c(微颗粒型)：少见，易与其他类型 AML 混淆。

　　细胞化学： APL 的细胞化学具有典型特征，表现为过氧化酶强阳性，非特异性酯酶强阳性，且不被氟化钠抑制，碱性磷酸酶和糖原染色(PAS)呈阴性或弱阳性。

　　组织病理学：对于高凝状态下的 APL 患者可通过骨髓活检，在 HE 染色和组织化学染色下诊断。

　　细胞遗传学：

　　包括常规染色体和荧光原位杂交(FISH)检测。二种技术可检测约 90％ 典型的 t(15;17)和约 5％ 不典型易位，如 t(11;17)、t(5;17)、15q24 异常和 17q21 等。5％ 的 APL 患者核型正常。常规染色体检测还可发现除 t(15;17)以外的染色体异常。FISH 可快速报告，利于尽早靶向治疗。

　　免疫分型：

　　多参数流式细胞仪(MPFC)检测，典型的 APL 表达 CD13、CD33、CD117 和 MPO，不表达或弱表达 CD3、CD7、CD14、CD64、HLA-DR、CD34、CD56。部分治疗后和复发的患者部分免疫表型发生改变，如 CD2、CD34 和 CD56 等。由于 MPFC 检测快速、特异、敏感，其可与实时定量 PCR(RQ-PCR)检测结合用于 APL 患者的诊断和微小残留病(MRD)的检测。

　　分子生物学：

　　PML-RARa 融合基因： RQ-PCR 可检出 99％APL 患者的 PML-RARa 融合基因，APL 患者 99％ 存在着 PML-RARα融合基因，检测 PML-RARa 融合基因是诊断 APL 的最特异、敏感的方法之一，也是 APL 治疗方案选择、疗效分析、预后分析和复发预测最可靠的指标。但仍有 1％ 的 APL 患者可出现假阴性。

　　基因突变：部分 APL 患者可伴有 FLT3-ITD 突变。

　　1.3 诊断

　　具有典型的 APL 细胞形态学表现，细胞遗传学检查 t(15;17)阳性或分子生物学检查 PML-RARa 阳性者为典型 APL(非典型 APL 显示为少见的 PLZF-RARα、NuMA-RARα、NPM-RARα、Stat5b-RARα、FIP1L1-RARα、PRKAR1A-RARα、BCOR-RARα等分子改变)。

　　2、APL 的治疗

　　2.1 诱导治疗

　　诱导治疗按危险度(WBC、PLT)分层。

　　低 / 中危组：诱导治疗前外周血 WBC≤10×109/L，低危组：PLT>40×109/L，中危组：PLT≤40×109/L。方案包括

　　ATRA+ 柔红霉素(DNR)或去甲氧柔红霉素(IDA);

　　ATRA+ 亚砷酸或口服砷剂 + 蒽环类药物;

　　ATRA+ 亚砷酸或口服砷剂双诱导治疗。

　　高危组：诱导前外周血 WBC>10×109/L。方案包括

　　ATRA+ 亚砷酸或口服砷剂 + 蒽环类药物;

　　ATRA+ 蒽环类药物;

　　ATRA+ 蒽环类药物±阿糖胞苷(Ara-C)。

　　药物使用剂量(根据患者具体情况适当渊整)： ATRA：20 mg・m-2・d-1 口服至完全缓解(CR);亚砷酸：0.16mg・kg-1・d-1 静脉滴注(静滴)至 CR(28-35 d);口服砷剂：60 mg・kg-1・d-1 口服至 CR。

　　IDA：8-12 mg・m-2・d-1 静脉注射，第 2、4、6 或第 8 天;DNR：25-45 mg・m-2・d-1 静脉注射，第 2、4、6 或第 8 天;Ara-C 150 mg・m-2・d-1 静脉注射，第 1-7 天。化疗起始时间：低危组患者可于 ATRA 或双诱导治疗 72 h 后开始，高危组患者可考虑与 ATRA 或双诱导治疗同时进行。

　　诱导阶段评估： ATRA 的诱导分化作用可以维持较长时间，在诱导治疗后较早行骨髓评价可能不能反映实际情况。因此，骨髓评价一般在第 4-6 周、血细胞计数恢复后进行，此时，细胞遗传学一般正常。分子学反应一般在巩固 2 个疗程后判断。

　　2.2 APL 初始诱导治疗失败患者的治疗

　　ATRA 联合蒽环类药物失败者：

　　亚砷酸或口服砷剂再诱导;

　　临床研究;

　　异基因造血干细胞移植。

　　ATRA+ 亚砷酸或口服砷剂±蒽环类药物失败者：

　　临床研究;

　　异基因造血干细胞移植。

　　2.3 APL 缓解后巩固治疗

　　建议根据危险分层进行治疗。

　　2.3.1 ATRA 联合蒽环类药物达到 CR 者

　　低 / 中危组：ATRA+ 蒽环类药物×3 d，共 2 个疗程。

　　高危组：

　　ATRA+ 亚砷酸 + 蒽环类药物×3 d+Ara-C 150mg・m-2・d-1×7 d，共 2-4 个疗程。

　　ATRA+ 高三尖杉酯碱(HHT)2 mg・m-2・d-1×3 d+Ara-C 1 g/m2 每 12h 1 次×3 d，1-2 个疗程。

　　以上方案 ATRA 用法为 20 mg・m-2・d-1×14 d。

　　2.3.2 ATRA+ 亚砷酸或口服砷剂达到 CR 者

　　ATRA+ 亚砷酸×28 d，共巩固治疗 6-8 个疗程或 ATRA+ 亚砷酸×14 d，共巩固治疗 12-16 个疗程。

　　以蒽环类为主的化疗：蒽环类药物×3 d+Ara-C 100 mg・m-2・d-1×5 d，共 3 个疗程(备注：以 ATRA+ 口服砷剂达到 CR 者的缓解后巩固治疗，依据 JClin Oncol 2013 年发表的中国多中心临床研究)。

　　亚砷酸 0.15 mg・kg-1・d-1，每周 5 d，共 4 周，间隔 4 周，共 4 个循环周期，ATRA 45 mg・m-2・d-1，共 14 d，间隔 14 d，共 7 个循环周期，结束治疗(备注：ATRA+ 亚砷酸达到 CR 者的缓解后巩固治疗，依据 N Eng1 J Med 2013，Lo-Coco F，eta1)。

　　巩固治疗结束后进行患者骨髓细胞融合基因的定性或定量 PCR 检测。融合基因阴性者进入维持治疗;融合基因阳性者 4 周内复查，复查阴性者进入维持治疗，复查阳性者按复发处理。

　　2.4 APL 化疗方案 CR 患者的维持治疗

　　建议根据危险分层进行治疗。

　　低 / 中危组：

　　ATRA： 20 mg・m-2・d-1×14 d，间歇 14 d(第 1 个月);亚砷酸 0.16 mg・kg-1・d-1×14 d，间歇 14 d 后同等剂量再用 14 d(第 2-3 个月)或亚砷酸 0.16 mg・kg-1・d-1×28 d(第 2 个月);完成 5 个循环周期。

　　ATRA： 20 mg・m-2・d-1×14 d，间歇 14 d(第 1 个月);口服砷剂 60 mg・kg-1・d-1×14 d，间歇 14 d 后同等剂量再用 14 d(第 2-3 个月);完成 8 个循环周期(2 年)(备注：以口服砷剂达到 CR 的 APL 患者，需用 3 个疗程的蒽环类药物进行巩固维持治疗。请参照 J Clin Oncol2013 年发表的中国多中心临床研究)。

　　高危组：

　　ATRA： 20 mg・m-2・d-1×14 d，间歇 14 d(第 1 个月);亚砷酸 0.16 mg・kg-1・d-1×14 d，间歇 14 d 后同等剂量再用 14 d(第 2-3 个月)或亚砷酸 0.16 mg・kg-1・d-1×28 d(第 2 个月);甲氨蝶呤(MTX)15 mg/m2，每周 1 次，共 4 次或 6- 巯基嘌呤(6-MP)50 mg・m-2・d-1 共 2-4 周(第 3 个月);完成 5 个循环周期。

　　ATRA： 20 mg・m-2・d-1×14 d，间歇 14 d(第 1 个月);口服砷剂 60 mg・kg-1・d-1×14 d，间歇 14 d 后同等剂量再用 14 d(第 2-3 个月);完成 8 个循环周期(2 年)(备注：以口服砷剂达到 CR 的 APL 患者，需用 3 个疗程的蒽环类药物进行巩固维持治疗。请参照 J Clin Oncol 2013 年发表的中国多中心临床研究)。

　　2 年内每 3 个月应用 PCR 检测融合基因，融合基因持续阴性者继续维持治疗，融合基因阳性者 4 周内复查，复查阴性者继续维持治疗，确实阳性者按复发处理。

　　2.5 治疗后患者随访

　　完成维持治疗后患者第 1 年建议每 3-6 个月进行 1 次融合基因检测，第 2 年以后间隔 6-12 个月检测。融合基因持续阴性者，继续观察;融合基因阳性者，4 周内复查阴性者进入维持治疗阶段，复查阳性者按复发处理。

　　对于长期生存患者随访中应关注治疗药物(包括蒽环类和砷剂)的长期毒性，包括心脏毒性和继发性第二肿瘤等。

　　2.6 首次复发 APL 患者的治疗

　　一般采用亚砷酸±ATRA 进行再次诱导治疗。诱导缓解后必须进行鞘内注射，预防中枢神经系统白血病(CNSL)。

　　达二次缓解(细胞形态学)者进行融合基因检测，融合基因阴性者行白体造血干细胞移植或亚砷酸巩固治疗(不适合移植者)6 个疗程，融合基因阳性者行异基因造血干细胞移植或进入临床研究。

　　再诱导未缓解者可加入临床研究或行异基因造血干细胞移植。

　　2.7 支持治疗

　　临床凝血功能障碍和明显出血：首选为原发病的治疗。支持治疗如下：输注单采血小板以维持 PLT≥30×109/L;输注冷沉淀、纤维蛋白原、凝血酶原复合物和冰冻血浆维持 Fg>1500 mg/L，PT 和 APTT 值接近正常。每日监测 DIC 直至凝血功能正常。如有凝血纤溶异常应快速给予 ATRA。如有器官大出血，可应用重组人凝血因子Ⅶ。

　　高白细胞 APL 患者的治疗：一般不推荐白细胞分离术。可给予水化及化疗药物。

　　APL 分化综合征：警惕分化综合征的发生(通常初诊或复发时，与 WBC>10×109/L 并持续增长有关。表现为发热、气促、低氧血症、胸膜或心包周围渗出)，应考虑停用 ATRA 或亚砷酸或者减量，并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松(10 mg，每日 2 次，应用 2 周以上)直至低氧血症解除。

　　砷剂不良反应监测：治疗前进行心电图(评估有无 QTc 间期延长)检查，血电解质(钙、钾、镁离子)和肌酐的检查;治疗期间维持血钾离子浓度 >4 mmol/L，维持血镁离子浓度 >18 mg/L;同时要注意口服砷剂患者的消化道反应。

　　CNSL 的预防和治疗：诊断时为低中危组患者，应进行 2-4 次预防性鞘内治疗;诊断为高危组或复发患者，因发生 CNSL 的风险增加，对这些患者应进行 6 次预防性鞘内治疗。对于已诊断 CNSL 患者可连续鞘内给药及予以大剂量 MTX 和 Ara-C 治疗。

　　APL 诱导治疗期间一般不主张应用 G-CSF，但出现严重粒细胞缺乏伴发感染患者也可酌情应用。

　　对于有高凝及血栓的患者可应用抗凝药物进行治疗。

　　肺功能损害：治疗中应注意肺功能情况。

　　肾功能损害：间断复查肾功能，防止肾功能损害的出现。

　　2.8 蒽环类药物化疗毒性

　　注意监测蒽环类药物累积毒性，尤其是高危和老年患者更应注意心脏毒性，可在应用蒽环类药物前应用有丙亚胺预防性治疗。