癫痫是育龄妇女常见的神经疾患, 患病率为0.15%～0.17%。我国有900万癫痫患者,妊娠合并癫痫发生率约0.26%～0.99%，13%的癫痫妇女在妊娠期首次发作,其中40%仅在妊娠期发作。癫痫发作和抗癫痫药物( antiepileptic drugs, AEDs)可以对妊娠妇女产生诸多不利影响,包括外伤、流产、早产以及神经精神等方面的改变,还可以导致胎儿出生缺陷、后天认知功能发育障碍。所以孕前诊断和孕前咨询非常重要。产科与神经科医生应共同管理癫痫孕产妇。山东省千佛山医院神经内科王爱华

一、妊娠期癫痫的管理

对癫痫患者孕前、妊娠期、分娩期及产后均应加强监护管理, 这需要产科医生和神经科医生密切合作, 共同管理。

1．孕前咨询　孕前咨询对于癫痫患者是必要的,范围包括遗传问题、AEDs致畸性、补充叶酸和维生素K1、分娩、母乳喂养、新生儿护理等。适当的孕前咨询可降低癫痫本身危险和AEDs治疗的风险。孕前建议屏障避孕半年,调控AEDs使用,在有效地控制癫痫发作的前提下计划妊娠。孕期应当避免使用诱发癫痫的药物,如青霉素类和喹诺酮类抗生素。纠正不良习惯,避免吸烟和饮酒。保证充足的营养和睡眠。

2．产前检查　妊娠癫痫患者都应该接受严格的产前检查,以发现严重的胎儿畸形。在妊娠14～19周行血清学筛查,妊娠18～24周行系统超声检查除外神经管发育缺陷,唇颚裂、脊柱裂或肢体残缺等结构异常。超声心动图检查除外胎儿心脏的异常。必要时行羊水穿刺检测甲胎蛋白、乙酰胆碱酯酶和染色体。若妊娠期频繁发作甚至出现反复大发作或处于癫痫持续状态,建议终止妊娠。

3．终止妊娠方式　多数癫痫女性都可经产道正常分娩，但妊娠后期若有癫痫反复发作或癫痫持续状态者，应选择剖宫产。但考虑医生及患者对分娩的谨慎态度,可适当放宽剖宫产指征。手术麻醉方式无限制,但需注意某些镇静剂可以诱发癫痫。

4．预防新生儿出血　一些AEDs与新生儿出血风险增高相关,这与药物导致维生素K缺乏进而致使维生素K依赖的凝血因子减少有关,如卡马西平、苯巴比妥等。因此,美国神经学会建议：有早产病史、联合应用抗癫痫药物、服用肝酶诱导作用抗癫痫药物（如卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、苯巴比妥、托吡酯）、酗酒等应在自妊娠36周开始口服维生素K 10 -20 mg /d直至分娩。新生儿出生时常规接受维生素K1治疗，有出血倾向时给予新鲜冷冻血浆。

5．母乳喂养　AEDs一般以简单扩散的方式进入乳汁。婴儿血药浓度与母乳中药物的量和新生儿体内该药的半衰期有关。由于母乳中AEDs浓度较血清中低, 婴儿经母乳获得的药物总量较妊娠时胎儿经胎盘获得的低得多。同时苯巴比妥、卡马西平及丙戊酸钠等的蛋白结合率很高,因而乳汁中的浓度一般可以忽略。故癫痫患者在服用AEDs期间鼓励母乳喂养。然而婴儿早期由于缺乏糖脂化作用, 药物清除机制不成熟,如拉莫三嗪经乳汁吸收后有一定的蓄积作用。此外产妇不宜单独照料婴儿。产后宜使用工具或宫内节育器避孕。

6．补充叶酸　叶酸是造血细胞发育和维持中枢神经系统功能所必需的辅酶。一部分AEDs如卡马西平等能干扰叶酸的吸收,而丙戊酸钠可以抑制甲硫氨酸合成酶,该酶促进同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸,而该转化过程需要叶酸作为辅助因子。因此,补充叶酸可显著降低该类人群神经管发育缺陷的风险。由于神经管发育缺陷在妊娠极早期即发生, 因而包括美国神经学会在内的很多组织建议所有服用肝酶诱导剂AEDS(如卡马西平、丙戊酸钠、苯巴比妥等)的女性在妊娠前1-3月应每天补充叶酸4-5mg，服用其它抗癫痫药物女性在妊娠前1-3月应每天补充叶酸0.4-0.8mg。

二、妊娠对癫痫的影响

妊娠期癫痫发作的频率可发生改变, 这与孕妇心理因素、激素水平、用药依从性和药代动力学等改变有关。目前认为妊娠期只有约1/3的患者发作频率会增加,而大多数患者无明显变化甚至减少。癫痫并不是妊娠的禁忌症，绝大多女性发作控制较好后都可以有一个正常的妊娠和分娩，可有一个健康的孩子。从妊娠时限来看,早孕期和分娩时发作的危险性较高。妊娠期由于体重增加、血浆容积重新分布、肝脏代谢和肾脏清除率升高，部分AEDs (如拉莫三嗪、奥卡西平、托泰等)血药浓度下降, 导致癫痫发作频率增加、程度恶化, 而卡马西平在妊娠期血药浓度下降程度最小。从发作类型来看, 部分性发作比全身性发作恶化的危险性高, 少部分患者在妊娠期出现癫痫大发作, 1%～2%呈癫痫持续状态。

三、癫痫对妊娠的影响

癫痫不是遗传性疾病,但有遗传倾向。母亲患癫痫,其子代患癫痫的危险性为正常人群的2～4倍。法律未明文禁止癫痫妇女生育后代, 但明确遗传性疾病所致癫痫者不宜生育。育龄癫痫患者受孕力一般不受影响。但癫痫发作及AEDs可能干扰下丘脑-垂体-性腺轴, 使性激素分泌异常导致月经紊乱、无排卵性功血。此外有报道显示,服用丙戊酸钠的患者多囊卵巢综合征的发生率增高。这些都可致患者不孕。而另一方面具有CYP450诱导作用的AEDs如卡马西平可以增加避孕药中激素的代谢率,降低其效力, 又可导致患者意外妊娠。此外AEDs通过降低神经元的兴奋性、增强抑制性神经递质的作用来影响癫痫患者的认知功能。妊娠期癫痫患者也存在抑郁等精神状态和生存质量的改变。癫痫患者妊娠、分娩一般不受影响, 妊娠并发症与合并症发生率与常人相似，但妊娠期全面强直-阵挛发作或癫痫持续状态引起的缺氧和外伤,可致流产、早产、胎儿畸形、胎盘早剥、D IC、胎膜早破、宫内感染等,对母儿均有严重影响。在妊娠与癫痫的研究中,产科和神经学界最关注的即是AEDs对胎儿的影响,其中AEDs的致畸性研究最为广泛和深入。目前认为妊娠期服用AEDs胎儿先天畸形率为正常妊娠的3倍左右。服用药物的种类越多、剂量越大,其危险性越高。多药联合治疗(其中包括丙戊酸钠)胎儿畸形率最高;在单药治疗中三甲双酮及丙戊酸钠导致的胎儿畸形率最高,且与剂量呈相关性,当丙戊酸钠剂量达到800～1000mg/d (药物浓度>70 µg/mL) 时胎儿畸形率更高。新一代抗癫痫药物左乙拉西坦、奥卡西平、拉莫三嗪以及加巴喷丁等致畸率可能相对较低。但大部分研究并没有充分考虑致畸的其它影响因素, 例如癫痫发作的类型、发作频率、婴儿出生缺陷的家族史等。且试验多为小样本单中心,报道结果也不尽一致, 还缺乏大样本系统性研究,尤其是关于新型AEDs。AEDs最常见的胎儿畸形有面部发育异常如唇腭裂、先天性心脏病、神经管发育缺陷及泌尿生殖系统缺陷等。总的说来,每一种AED都有致畸性,但引起畸形的类型并无特异性。如卡马西平和丙戊酸钠与神经管发育缺陷明显相关,卡马西平亦可引起类似苯妥英钠综合征的面部和指趾发育不良。AEDs致胎儿畸形机制目前考虑与叶酸缺乏、AEDs使胎心率减慢和胎儿血液动力学改变、氧化代谢产物机制异常及遗传有关。此外AEDs还可致胎儿生长受限, 出生时低体重和新生儿出血综合征,其围生儿死亡率较正常妊娠高2倍。AEDs对子代的精神运动性发育和认知功能发展的影响是近年来研究的热点,其中认为丙戊酸钠对子代认知功能影响较大。

四、妊娠期癫痫的治疗

癫痫患者除有自发性缓解的倾向外, 还有相当部分患者经正规治疗后可终身不再复发。因而, 多数患者不需终身服药。由于大部分癫痫患者妊娠为非计划妊娠, 故发现妊娠时可能正在服用AEDs或为妊娠期首次发作。控制癫痫发作, 改善患者的生存质量是癫痫药物治疗的主要目的。当完全控制发作不能实现时, 最佳治疗是尽量减少发作频率和保持药物不良反应在可以承受的范围内, 能基本维持正常生活而不降低生存质量是治疗求其次的目标。需强调: 癫痫患者妊娠的危险主要在癫痫大发作和未控制的发作所带来的危害,而药物对胎儿致畸危害是次要的；目前认为AEDs总的致畸影响为正常妊娠的3倍左右。这与药物类型、剂量、单多药治疗密切相关；AEDs所致的畸形类型是非特异性的，神经管畸形可以通过血清学筛查、系统超声等产前诊断排除；用药特别在早孕期对胎儿有致畸可能；患者在知情同意的原则下有选择继续妊娠的权利。

（一）、发作间期推荐策略

1．是否药物治疗：大多数患者一旦明确诊断,就应该选择合适的药物治疗。但妊娠期应用AEDs涉及胎儿致畸后果,应谨慎抉择。目前认为癫痫反复、严重的发作给母亲和胎儿带来的损害要大于AEDs药物。因此,需告之患者及家属AEDs的副反应和不进行治疗可能的后果, 决定是否治疗的权利在患者及其家属。

2．选择最佳AEDs：选择药物应依据发病类型、药物不良反应大小、药物来源、价格等进行个体化治疗。ILAE及国内指南建议成人全面性发作首选丙戊酸钠,部分性发作首选卡马西平, 失神发作选择丙戊酸钠或利必通, 癫痫持续状态首选安定。其他AEDs均应作为首选药无效时备用。目前缺乏关于育龄期妇女AEDs治疗有力的循证医学证据,对于计划妊娠的育龄期妇女, 应重新评估其发作类型, 根据发作类型及所选药物对妊娠的影响等, 选择最佳药物治疗。从目前有限的资料来看,比较推荐使用的抗癫痫药物是左乙拉西坦、拉莫三嗪、卡马西平与妥泰, 其致畸性相对较小。禁用明显致畸药三甲双酮、苯妥英钠。鉴于丙戊酸钠致畸率较高, 故不应将其作为妊娠期一线抗癫痫药物。此外卡马西平和丙戊酸钠与神经管发育缺陷相关,用药时应注意筛查。

3．单药治疗、维持最低有效剂量：如果患者正在接受多种AEDs物治疗, 应在妊娠前尝试改为单药治疗。停药后发作者, 需继续服药控制后再考虑妊娠。妊娠期用药从小剂量开始逐渐加量致有效剂量。如剂量较大可改为多次少量给药或使用缓释片降低药物峰浓度。由于多数AEDs为碱性,因而餐后服药可减轻胃肠道反应。

4．用药期间应密切随访：由于AEDs平均血药浓度变化不一,  部分AEDs需增加剂量。因此, 妊娠期监测患者血药浓度很重要,根据血药浓度及癫痫控制情况调整药物剂量完全控制3～5年后,失神发作停止l～2年后可考虑停药。缓慢停药至关重要,从开始减量到完全停药至少应半年至1年。因此, 癫痫停止发作2～3年以上, 停药6～12个月仍未发作时妊娠较为理想。用药期间妊娠者不宜贸然停药。

（二）、发作期治疗　

痫性发作有自限性,多数患者不需特殊处理。强直-阵挛性发作时需注意防止外伤和并发症。扶持患者平卧或侧卧, 防止跌伤或伤人。防止舌咬伤, 保持呼吸通畅。抽搐发生时,在关节部位垫上软物可防止发作时的擦伤;不可强压患者的肢体,以免引起骨折和脱臼。惊厥停止后,可将患者头部转向一侧,让分泌物流出,防止窒息。对表现为自动症的患者,在保证安全的前提下,不要强行约束患者,以防伤人和自伤。对于癫痫持续状态的治疗,其原则是保持稳定的生命体征和进行心肺功能支持;终止呈持续状态的癫痫发作,减少发作对脑部神经元的损害。治疗上首选安定10mg静脉缓推,速度<2mg/min,至抽搐停止。随后将20～40mg加入葡萄糖液中以10～20mg/h速度静脉滴注, 连续10～20h,日总量不超过120mg。必要时采用静脉麻醉或吸入麻醉,保持呼吸道通畅,利尿脱水减轻脑水肿,纠正酸中毒等。