（原文发表于国际外科学杂志2014年第一期）

作为可切除实体肿瘤最主要的治疗手段，手术在治疗疾病的同时也给机体带来一定程度的创伤并产生广泛的病理生理学、免疫学反应，而对于进展期肿瘤，原发灶切除后体内残存的肿瘤细胞/组织不例外地也要受到一定影响。很早以前，外科学家就已经注意到手术创伤能够对肿瘤组织生物学行为产生影响、促进肿瘤的播散和转移，从而影响手术治疗效果[1,2]。但在相当长的时间里，开放手术一直是实体瘤外科治疗的主要方式，外科技术的进步并没有根本改变这一治疗模式，人们在治疗肿瘤的同时必须承受手术创伤带来的不利影响。直到最近二、三十年，以腹腔镜和机器人为代表的微创外科技术应用日趋广泛，实体肿瘤的手术模式也发生了显著的变化[3]。在这种情况下，研究手术创伤对肿瘤组织生物学行为的影响就具有重要的临床和现实意义。济南军区总医院普通外科张小桥

手术治疗必然导致机体一定程度的创伤，特别是肿瘤外科手术，往往要求保证原发病灶器官足够的切除范围并实施规范的区域淋巴结清除，以便彻底切除病灶、达到R0切除的目的。但这一原则同样也会导致较大的创伤，产生较为广泛的手术部位损伤和明显的全身反应，而这些因素都有可能对体内残存的肿瘤病灶产生一定的影响。

早在约100年前，人们已经注意到肿瘤细胞对于创伤部位具有较高的亲和力，Rous等人通过一系列实验证明，腹膜损伤能够明显增加腹腔接种肿瘤细胞的生长，并且这种促进作用的主要机制在于机械性损伤后位于内皮下的结缔组织增生，从而形成有助于肿瘤组织生长的基质[4]。近年来也有学者应用大鼠结肠切开、吻合术模型证明，除了剖腹手术的伤口外，手术后经心腔、腹腔以及结肠腔内等不同途径接种的肿瘤细胞均在结肠吻合口形成累及肠壁全层的肿瘤结节，并且这种效应以手术后第2～8天接种最为明显，也就是说愈合过程中的吻合口能够显著促进肿瘤细胞的增殖[5]。因此，从这一方面来说，由于迄今为止的外科手术必然伴随着伤口的形成，“致瘤性”或者可以被视为其固有属性之一[6]。

除去局部创面的影响之外，原发病灶的切除手术还将影响肿瘤细胞的生物学行为。一些研究观察到手术能够抑制体内残留病灶的凋亡、促进肿瘤细胞增殖。手术后，许多细胞因子，如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα, TNF-α）、白细胞介素6（interleukin-6, IL-6）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）等，其在血液中的浓度明显升高，而这些细胞因子大多能够促进肿瘤细胞的生长或是抑制其凋亡[7,8]。除去上述的细胞因子外，近年来脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）等细菌细胞壁成分在促进围手术期肿瘤生长方面的作用也引起人们重视。研究表明手术本身能够引起一定程度的肠道细菌易位，从而导致血液中肠源性的LPS浓度升高。而LPS不仅是一种强力的促炎介质，能够刺激前述多种细胞因子的释放，还具有促进血管生成和增强肿瘤细胞黏附的作用[9,10]。因此手术带来的这一系列改变就有可能打破原发灶和微小转移灶间的“平衡”，在切除肿瘤后激活本处于休眠状态的肿瘤细胞，从而最终导致肿瘤的再发[11]。

手术还能够影响机体的免疫状态，从而给肿瘤转移灶的形成提供机会。在手术创伤以及麻醉、输血等因素的共同作用下，手术后的机体往往处于免疫抑制的状态，NK细胞、LAK细胞等的非特异性抗肿瘤活性明显受到抑制，树突状细胞的数量也显著下降，从而使整个细胞免疫功能受损[12-14]。虽然手术后的这种免疫抑制状态是一过性的，仅能持续1到3周左右，但足以使得手术后早期成为有利于肿瘤细胞逃避机体免疫监视而生长播散的免疫学机会窗[6]。

除通过上述局部和全身性的机制促进肿瘤转移外，手术操作本身还可能导致肿瘤细胞的播散。在切除肿瘤的同时，手术操作对肿瘤组织的牵拉、挤压；粘附有肿瘤细胞的手术器械对其他部位的污染等也为肿瘤细胞的播散创造了条件。手术后血液中循环肿瘤细胞的增多、手术区域脱落癌细胞的存在等已经被多种方法所证实[15,16]。虽然多数循环肿瘤细胞和脱落的癌细胞最终并不能形成转移灶，其临床意义还有待进一步明确，但这些结果足以证实手术操作在促进肿瘤细胞播散中起到了一定的作用。

鉴于手术治疗对肿瘤生物学行为的不利影响，人们自然会试图采取一些手段来消除或者弥补这些缺陷。针对以上列举的机制，迄今采用的方法不外围手术期化学治疗、免疫增强治疗、抗血管生成、抗氧化剂和抗内毒素制剂的应用以及试图维持微转移灶休眠状态的生物调节治疗等等。但由于肿瘤复发和转移是一个复杂的、多因素参与的过程，迄今还没能够对这些措施的远期结果进行评价，这些在围手术期抑制肿瘤生长的设想也就无法成为公认的治疗策略[6]。但既然手术创伤是这些因素的启动者并具有举足轻重的核心地位，微创效果明显的腹腔镜手术理当具有某些传统开放手术所不能比拟的肿瘤学优势。

随着腹腔镜技术应用的日趋广泛，人们也开展了关于腹腔镜手术后机体病理生理改变的深入研究。尽管还存在一定争议，由于实验设计和方法学的不同，相互间结果存在一定的矛盾，但多数实验和临床研究都表明，腹腔镜手术后机体全身炎症反应的强度明显低于开放手术，表现在血液中C反应蛋白等急性相蛋白、TNF-α、IL-6等炎性细胞因子以及VEGF等生长因子浓度升高幅度较小，而具有免疫增强功能的γ-干扰素（interferon γ，IFN-γ）浓度则明显高于开放手术，有利于促进抗原递呈、维护机体的免疫功能，因此腹腔镜手术对机体细胞免疫功能的影响远逊于开放手术[17-19]。迄今，腹腔镜手术多采用二氧化碳气腹，避免了开放手术所伴随的空气和腹膜腔的接触，研究表明由此可显著减少内毒素易位，保护腹腔巨噬细胞功能，减轻手术创伤的全身效应[9]。此外，由于腹腔镜手术器械较常规开放手术器械更加精细、手术操作也更加轻巧，能够更好的遵循首先切断目标器官血供、自内向外分离等无瘤技术（no touch technique）的要求，一些研究表明腹腔镜手术后体内游离/循环癌细胞数量的增加幅度和开放手术相当或者显著下降，因此和开放手术相比，腹腔镜手术不会促进肿瘤细胞播散[20]。

既然在前述的肿瘤外科手术对肿瘤生物学行为的诸多不利影响方面，腹腔镜手术都优于开放手术，在淋巴结清除和原发灶切除范围等方面和开放手术等同的情况下，有理由期待腹腔镜手术能够产生更好的治疗效果，而不仅仅局限在创伤小、恢复快等手术侵袭性指标上。迄今为止，已经有不少针对这一问题的临床研究。多数临床试验的结果表明腹腔镜手术的生存优势和开放手术相当，而Lacy等人一项较大样本的前瞻性随机对照研究结果表明，中位随访43个月，和开放手术相比，腹腔镜结肠癌有着更好的生存优势，这种优势主要存在于III期病人，肿瘤的复发率和总体生存率均优于开腹手术。而当随访时间延长到95个月时，这种优势依然存在。多因素分析表明腹腔镜手术成为影响肿瘤复发、肿瘤相关死亡等指标的独立于后因素。这一结果有力的证明了由于能够更好的保护免疫功能、减轻应激和炎症反应、对肿瘤组织更小的骚扰等特性，腹腔镜手术在肿瘤外科、特别是进展期肿瘤外科治疗方面具有传统开放手术无法比拟的优势[3,21]。

综上所述，微创技术的在肿瘤外科的应用，一方面有望进一步提高实体肿瘤的治疗效果，另一方面也为我们深入了解手术创伤对肿瘤生物学行为的影响创造了条件，从而为改善肿瘤治疗效果提供新的思路。可以预见，伴随着手术机器人等更加先进微创手术平台的开发和应用，实体肿瘤的手术治疗效果将得到进一步提高[22]。

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