中国中医科学院西苑医院骨科 邓磊 马占忠 孙建峰 陈京峰 申扬勇

【摘要】目的 回顾分析采用医用硫酸钙骨粉（CSC）结合万古霉素治疗骨髓炎的疗效。方法 自2004年1月起，对11例骨髓炎患者，一期行清创扩创、充分引流或灌洗、抗生素骨水泥填充，二期采用医用硫酸钙骨粉（思迪骨粉Stimulan pellets ）结合万古霉素植入骨髓炎病灶。结果 所有填充自制备载药万古霉素骨粉的病例均获随访（10～20个月），平均13个月，8例得到一次性治愈，3例手术后有渗出，经换药后愈合，未出现任何全身异常反应和并发症。结论 载有万古霉素的硫酸钙骨粉（CSC）固化后较坚固，具有填充和释放抗生素作用，在解决骨缺损的同时，还可以维持局部抗生素浓度在较高水平，是治疗骨髓炎的较为理想的方法。中国中医科学院西苑医院创伤科邓磊

【关键词】慢性骨髓炎  载药  万古霉素  硫酸钙骨粉

Treatment of Chronic Osteomyelitis with the Self-made Vancomycin-impregnated calcium sulfate cement 

Deng lei, Ma zhanzhong , Sun jianfeng ,Chen jingfeng , Shen yangyong .

Orthopedic Department of Beijing XiYuan Hospital, China Academy of Chinese Medical Science

【Abstract】 Objective Retrospective analysis of the curative effects of chronic osteomyelitis treated with Vancomycin-impregnated calcium sulphate cement after regular treating methods .Method Eleven cases sustained chronic osteomyelitis were treated with vancomycin-impregnated calcium sulphate cement after primary regular methods, which including deriding, draining, lavaging, and cement filling. Result All patients were followed up, the mean period was 13 (10-20)months .Primary union of focus of infection in 8 patients, and change dressings for 3 cases including calcaneous (2 cases) and tibial shaft (1 case) were given. The calcium sulphate cement was absorbed completely in 3 months. All focus of infection revealed ossification better, no refracture and complications occurred. Conclusion Utilize vancomycin-impregnated calcium sulphate cement, not only fills the bone defect, but also keeps effective antibiotic density in the focus of infection .It is a better choice for chronic osteomyelitis treated.

【Key Words】Chronic osteomyelitis ; Vancomycin-impregnated

Calcium sulfate cement;

    慢性骨髓炎的治疗中，一期进行清创，开窗引流，灌洗等是常用手段，但是往往效果不佳。二期行自体骨移植一直是填充骨缺损的金标准，但是其来源受限[1][2]，而且在炎症控制不充分时多被吸收或成为死骨。而同种异体骨虽然可以解决量不足的问题，但又存在可能引起免疫反应或是加重感染等不足[3][4]。抗生素骨水泥的出现，特别是抗生素链的应用，为骨髓炎治疗提供了新的途径。但由于其不可吸收，成为病灶部位异物,需要手术取出后再植骨。近年来，医生把更多地关注投向具有生物相容性好、可降解和可注射、可载药等优点的硫酸钙和磷酸钙骨粉，使其在临床上使用越来越广泛。本组病例是在一期常规治疗的基础上，二期给予自行制备的自固化医用硫酸钙载入万古霉素填充骨髓炎病灶，取得满意结果，报告如下。

1        材料与方法

1.1选用材料与病人

   本组11例慢性骨髓炎病例中，男性10例，女性1例。年龄16～60岁，平均年龄为41岁。按照病变部位分类，其中髂骨1例，股骨干2例，胫骨干下段3例，跟骨5例。11例病例均为创伤后内固定手术后感染，经过抗感染和换药治疗不愈，形成局限性骨髓炎。骨髓炎病程最短为6个月，最长为20年（股骨干反复发作）。所有病例在经过相应的一期处理后，均采用了载药万古霉素骨粉（思迪骨粉）填充治疗。见下表。

病例数

病变部位

病变分期

手术方法

治疗结果

I期

II期骨粉(g)+万古霉素(g)

1

跟骨（右）

创伤骨折内固定术后感染，局限性骨髓炎

清创、开窗引流

再次清创后，病灶内填入抗生素骨粉

5g骨粉+0.8g万古霉素

一期闭合伤口，手术后1周渗出，换药治愈

2

跟骨（右）

同上

清创、、抗生素链、开窗引流

10g骨粉+1.6g万古霉素

愈合

3

跟骨（左）

同上

清创、开窗引流

10g骨粉+1.6g万古霉素

愈合

4

跟骨（左）

同上

清创、开窗引流、抗生素链

5g骨粉+0.8g万古霉素

愈合

5

跟骨（左）

同上

5g骨粉+0.8g万古霉素

愈合

6

髂骨（右）

同上

清创同时拆除内固定，开窗引流、灌洗

再次清创后，病灶内填入抗生素骨粉

25g骨粉+4.0g万古霉素

愈合

7

股骨干中段（右）

同上

清创开窗引流、灌洗、抗生素链

再次清创后，病灶内填入抗生素骨粉

30g骨粉+4.8g万古霉素

愈合

8

股骨干下段（左0

同上

清创开窗引流、灌洗

再次清创后，病灶内填入抗生素骨粉

20g骨粉+3.2g万古霉素

2次置入抗生素骨粉，愈合

9

胫骨干下段（左）

同上

清创开窗引流、灌洗，抗生素骨水泥

再次清创后，病灶内填入抗生素骨粉

25g骨粉+4.0g万古霉素

术后3周后渗出，换药后愈合

10

胫骨干下段（右）

同上

清创开窗引流、灌洗、抗生素链

再次清创后，病灶内填入抗生素骨粉

20g骨粉+3.2g万古霉素

愈合

11

胫骨干下段（右）

同上

开窗引流、灌洗、抗生素链

再次清创后，病灶内填入抗生素骨粉

20g骨粉+3.2g万古霉素

愈合

            治疗方法

一期治疗：采用慢性骨髓炎常规治疗，包括软组织病灶切除，坏死骨清除，病骨开窗引流（髂骨、跟骨）、灌洗（胫骨、股骨），对硬化骨采用磨钻打磨其表面处理。除了上述方法外，对于长管状骨已经封闭的髓腔，在扩创时凿开髓腔，在髓腔内首先添加抗生素链或抗生素骨水泥作为抗炎的过渡阶段，同时置管灌洗。4～6周后再次手术取出水泥。手术前常规作细菌培养和药敏检查，本组除1例股骨干骨髓炎培养为金黄色葡萄球菌外，其他病例均培养为阴性。

二期治疗：所有病例经过一期常规治疗，时间约为4周～6周。局部病灶没有红肿、疼痛、脓性渗出后，使用载药万古霉素骨粉填充，伤口一期闭合。抗生素与骨粉比例为5g思迪骨粉加0.8g万古霉素。根据病灶大小不同，使用载药骨粉量5g～30g不等（附病例1，2, 3）。

自制备载药万古霉素骨粉方法及用法：按照思迪硫酸钙骨粉的用法，5g骨粉加入0.8g万古霉素。抗生素量随骨粉多少呈倍数加入，对骨粉凝固后的强度不会造成影响。首先，取出抗生素链再次清创病灶，观察病灶周围呈新鲜骨质，冲洗干净并拭干病灶区。取无菌包装的骨粉，加入相应倍数的抗生素，用包装内的稀释液加以调和至糊状，在6分钟内填充至病灶内。

2. 结果

   手术后3周拆线，有8例伤口一期愈合。另外跟骨2例和胫骨1例，手术后伤口再次渗出，但是没有发现脓性分泌物，细菌培养阴性，经过换药后逐渐愈合。随访10～20个月，平均13个月，没有复发病例出现，无病理骨折发生。植入的抗生素骨粉在3个月内100%吸收，病灶区成骨率为100%，未出现全身异常反应。

3.讨论

3.1 慢性骨髓炎的治疗是骨科难题，常因反复发作而不愈。随着新的材料和方法的出现，慢性骨髓炎治疗在常规治疗基础上发展了许多新技术、新观念。在抗生素链应用后，又相继出现了载药抗生素骨粉的临床报道。由于骨水泥抗生素释放后骨水泥需要取出，而且在软组织、骨骼和关节局部抗生素释放浓度低于载药抗生素骨粉[5]，所以可吸收的载药骨粉越来越受到关注。目前临床采用的可吸收骨粉载药主要有庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、利福平等，还有报道使用奎诺酮类如莫西杀星[6]；载药的载体包括有医用磷酸钙（CPC）[7] 8] [8]、羟基磷灰石[10] [11]和骨水泥等，而硫酸钙（CSC）载药万古霉素报道较少。载药抗生素骨粉的应用，既要选择针对性强的抗生素，同时载体要选择晶体结构具有相同的大小和外形，以保证成骨。载体吸收过快会妨碍新骨爬行替代，过慢则阻挡新骨长入。医用硫酸钙骨粉具备较好的稳定性，且吸收与成骨同步，所以选其为载药载体。本组病例采用的是载药万古霉素硫酸钙骨粉，伤口一期闭合后8例愈合，3例经过换药而愈。

Tomoyuki等研究发现，载药万古霉素硫酸钙骨粉的释放浓度在应用1周和2周时，分别是载药骨水泥的50倍和13倍，这样大大强化了病灶局部的药效。Kyriaki等在对载药抗生素骨粉和载药骨水泥的对比实验后，也明确前者局部释放浓度远高于后者。实验研究表明，载药骨粉比较载药骨水泥具有更好的释放浓度，而且载药骨粉不会产生聚合热能。骨粉完全吸收，病灶区成骨不受影响。

3.2 充分彻底的一期治疗是载药骨粉填充的前提。全身应用抗生素治疗慢性骨髓炎很难奏效，而局部病灶处理成为关键。慢性骨髓炎的细菌培养往往为阴性，与抗生素使用和低毒性感染有关。本组病例中，全部做手术前后的分泌物培养加药敏试验，仅1例股骨干病灶培养为金黄色葡萄球菌阳性，其余为阴性。治疗方法为：清创扩创要彻底，以磨钻打磨硬化骨表面，引流要充分。1例髂骨和5例跟骨骨髓炎均采用了扩创、引流，直至引流物清亮，然后填充载药骨粉；3例胫骨干和2例股骨干骨髓炎，首先扩创、置管冲洗，同时凿开髓腔并填充自制抗生素链或者抗生素骨水泥，4周～6周后待冲洗液清亮，再取出抗生素链或骨水泥，然后填充载药万古霉素骨粉。抗生素链珠使用后放置引流，虽然抗生素部分流失，但是最终伤口愈合率较高，杨星光[12]等有同样报道，认为尽管引流或灌洗使得抗生素浓度可能减少，但是对于软组织的愈合有重要意义。

3.3 骨水泥填充后，当药物释放后就变成异物，除了药物释放率低，我们还发现在骨水泥表面与组织之间有坏死界面，提示在炎症组织内骨水泥的相容性差，亦或与骨水泥在聚合时产生的热能有关，应该予以取出。有作者研究也证实，抗生素链应用后,发现有细菌特异性粘附在骨水泥表面，成为炎症复发的因素之一[10]。而采用载药抗生素骨粉后，由于骨粉可以吸收，并且成骨与吸收同步，不会造成异物界面的产生，有利于病灶的消除。骨粉吸收与局部成骨可以同步进行，在影像检查时可以直接观察到。本组病例复查主要是X片，平均在3～4周复查时可以发现成骨出现，骨粉部分吸收，3个月后复查骨粉全部吸收，局部骨痂生长良好。

3.4 可吸收骨粉作为载药介质，自固化时间、强度、抗生素浓度和释放时间，以及自固化后的孔隙率，都会影响治疗效果。本组病例在手术中，为了保证载药万古霉素的浓度释放，同时又不影响硫酸钙骨粉固化后强度，以万古霉素与骨粉比例为每5g骨粉加0.8g抗生素，操作中没有发现其自固化时间和强度的改变。Osamu的试验表明，以往应用聚甲基丙烯酸甲酯（polymethylmethacrylate PMMA）作为载药介质，其药物有效释放不如载药可吸收骨粉。Michal等[5]用载药抗生素可注射骨粉治疗慢性骨髓炎，初步研究结果也显示积极效果。

作者认为载药万古霉素硫酸钙骨粉（CSC）具有填充病灶和保持局部良好的抗生素释放作用，而且局部药物浓度高于抗生素链和抗生素骨水泥，因而达到更好的治疗效果，是值得推荐的治疗慢性骨髓炎方法之一。

参考文献

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2.     Lane JM,Sandhu HS .Cuurrent approaches to experimental bone grafting. Orthop Clin North Am,1987;18:213-25

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4.     孙世荃，李宝兴。同种异体骨移植引起的疾病传播。中国骨肿瘤骨病，2003，2：333-335

5.     Michal Y K ,Jacob G ,Abraham N ,et al .Gentamicin extended release from an injectable polymeric implants Journal of Controlled Release ,2007,117:90-96

6.     Kyriaki K ,Thomas T ,Kalomira A,et al Comparative elution of moxifloxacin from Norian skeletal repair system and acrylic bone cement ;an in vitro study .International Journal of Antimicrobial Agents .2006,28:217-220

7.     Tomoyuki S MD,Yasuyuki I .MD,Hiroshi K MD,et al .In Vitro Elution of Vancomycin from Calcium Phosphate Cement .The Journal of Arthroplasty Vol.20 No.2 2005,1055-1059

8.     Takahiro Niikura, MD;Kazuo Tsujimoto,MD; Shnichi Yoshiya,MD ,et al . Vancomycin-impreganted Calcium Phosphate Cement for Methicillinresistant Staphylococcus aureus Femoral Osteomyelitis Orthopedics ,2007,30(4):320-321

9.     Anna D,Bob B,Gordon H,et al .The effect of processing on the structural characteristics of vancomycin-loaded amorphous calcium phosphate matrices. Biomaterials 26(2005)4486-4494

10. Osamu Kisanuki,Hiroshi Yajima,Tomohiro Umeda,et al .Experimental study of calcium phosphate cement impregnated with dideoxy-kanamycin B J Orthop.Sci2007 12:281-288

11. 耿硕儒，陶天遵，梁世伟等，羟基磷灰石微精玻璃人工骨的研制与应用。骨与关节损伤杂志，1995，10（6）：323-361

12. 杨星光，于晓雯，王韬，等，自固化磷酸钙人工骨结合Septopal珠治疗创伤性骨髓炎。中国矫形外科杂志。2004，12（15）：1146-1148

病例附件

病例1：男性，28岁。援外工人车祸后在当地医院行股骨干远端骨折手术（斯氏针），手术后感染并骨髓炎。回国后半年内2次手术未愈，转来我院。给予2次清扩创、灌洗，第3次则行自制备载药万古霉素骨粉填充，伤口闭合6周后复查X片，骨髓炎治愈，骨折畸形愈合。膝关节功能障碍，需要后期处理。（图1，2，3）

图1，2 股骨干下端骨折畸形愈合，髓腔内可见部分未完全吸收的抗生素骨粉。

1

2

图3 患者膝关节屈曲位僵直，功能障碍。但无炎症表现，窦道已经完全闭合。

病例2：男性，40岁。因左侧小腿车祸导致胫腓骨远端粉碎骨折（pilon骨折），钢针固定手术后感染并骨髓炎，3个月后感染侵犯至踝关节和距骨，反复清创换药不愈，8个月后转到我科治疗。2次清扩创后给予抗生素骨水泥填充至胫骨髓腔和踝穴内，并同时进行灌洗引流。6周后取出骨水泥，清除死骨并填充自制备载药万古霉素骨粉，再6周后复查，胫骨和距骨骨髓炎得到控制。伤口一期缝合，3周后破溃渗出，培养阴性，换药愈合。6周后再次复查未再出现破溃。10周，骨粉开始吸收，骨痂开始生长。

图2-1，2  清、扩创后填充抗生素骨水泥，并置管灌洗引流。

图2- 3，4  6周后取出骨水泥，置入自制备万古霉素骨粉。10周X片，骨粉开始吸收，骨痂开始生长。

病例3：女性，50岁。跟骨骨折术后感染，局限性骨髓炎，清创术后取出钢板并抗生素骨水泥填充，8周后再次清扩创并填充载药万古霉素骨粉，3周后拆线伤口愈合。手术后2个月复查，CT显示骨粉部分吸收，骨折缺损处出现骨痂。

图1 CT显示跟骨内抗生素骨粉部分吸收。

图2伤口未再出现炎症破溃，开始负重练习。