非小细胞肺癌2010年NCCN指南更新

　　《指南》采用了2009年国际肺癌协会（IASLC）推荐的最新TNM分期。该分期分析的NSCLC病例数达68463例，修订表现在T分期和M分期中，N分期无变化，详细包括：①肿瘤≤7cm为T2，＞7cm为T3，同时将T1和T2各分为a、b两个亚组，即T1a≤2cm，T1b>2cm且≤3cm，T2a>3cm且≤5cm，T2b>5cm且≤7cm；②原发肿瘤所在同一肺叶内有单个或多个卫星结节由T4升级为T3，同侧非原发肿瘤所在肺叶单个或多个结节由M升级为T4；③恶性胸水或恶性心包积液由T4晋级为M1a，远处转移变卦为M1b。总体分期也相应更新，T2aN0M0和T2aN1M0辨别由ⅠB、ⅡB期变卦为ⅡA期，T4N0～1M0由ⅢB期升级为ⅢA期。

　　新的TNM分期更好地表现了不同期别的预后差别，但因其建立于回顾性分析的基础上，对预后的影响尚需后续研究的进一步验证。

　　晚期NSCLC的治疗

　　手术切除

　　根治性手术是晚期NSCLC患者的首选治疗手腕，但对局部根底条件差的患者无法行根治性手术，若能行根治性放疗或局限性手术切除，可进步其5年生活率。因而，《指南》推荐，关于Ⅰ期和Ⅱ期纵隔淋巴结阴性而因医学原因不能手术者，可行根治性放疗或局限性手术切除（2A类推荐），并对手术和放疗准则取消限定。其中，局限性手术切除包括：肺段切除术（首选）或楔形切除术，仅用于三类特殊人群：①可保存肺组织很少或许因其他重要合并症而不能承受根治术；②四周型结节≤2cm，并至多契合组织学类型为单纯细支气管肺泡癌或CT显示结节磨玻璃样改动≥50％中的一项；③影像学随诊证明肿瘤倍增工夫≥400天（2B类推荐）。

　　辅助治疗

　　《指南》进一步明白了术后辅助治疗的适用人群。《指南》不再推荐将辅助化疗作为ⅠA期及非高危ⅠB期患者的治疗选择。ⅠA期术后切缘阳性的患者实践上仍属于晚期，二次切除成为首选的治疗方式，直接同步化放疗仅作2B类推荐，无论手术还是化放疗后均不再建议行辅助化疗。关于ⅠB期切缘阳性的治疗以及Ⅱ期的辅助化疗，《指南》无更新。

　　高危ⅠB在原有根底上新增了肿瘤>4cm、脏层胸膜受累、Nx（无法评价淋巴结形态）三项。依据CALGB9633研究的亚组分析后果，《指南》建议对肿瘤>4cm的人群停止术后辅助化疗。脏层胸膜受累提示手术切缘间隔肿瘤偏近，能够招致切除不充沛，而Nx则提示淋巴结能够打扫缺乏，该二人群的复发风险高于非高危ⅠB期患者，因而建议予以辅助化疗，但是《指南》并未提供初级别的循证医学证据。

　　关于有不良因素（淋巴结清扫不充沛、淋巴结囊外侵犯、多站淋巴结阳性以及切阳性）并且切缘阴性的ⅡA、ⅡB期患者的同步放化疗，由于专家组意见分歧较大，《指南》中推荐级别降为３类。

　　T3Ⅱ期的治疗

　　《指南》中T3Ⅱ期的概念有所拓展，包括了>7cm的肿瘤、同一肺叶卫星结节（原属于T4）以及直接侵犯胸壁或纵隔胸膜的T3。T3>7（肿瘤＞7cm）、T3satell（同一肺叶中有分开的结节）的治疗形式为完全性切除+术后辅助化疗。关于侵犯胸壁、纵隔或接近气管的T3Ⅱ期肺癌，假如术前评价为可切除，首选肺叶或全肺切除和纵隔淋巴结打扫。假如术前评价为不可切除，首选同期放化疗，2～3个周期化疗和40Gy放疗后重新评价手术可切除性，假如可切除则行手术，假如不可切除则继续放化疗。

　　部分早期NSCLC的治疗

　　部分早期NSCLC主要指ⅢA期、ⅢB期肿瘤，包括侵犯胸壁、接近气道或纵隔重要脏器（T3～4），N2或N3站淋巴结阳性，以及肺上沟瘤和孤立肺结节。

　　ⅢA期的治疗

　　ⅢA期NSCLC具有手术根治的能够，多学科综合治疗依然为推荐治疗形式，《指南》更新也集中于讨论最佳治疗形式。

　　对T4N0～1ⅢA期患者，首先应由有经历的内科医生评价手术可行性，对可切除肿瘤的首选治疗方式为手术（1类推荐），也可选择术前行新辅助化放疗或化疗（2A类推荐），以达到降期及减少潜在微转移、改善无病生活的目的。如为完全性切除，考虑术后辅助化疗。如切缘阳性，推荐术后放疗和含铂方案化疗。

　　N2淋巴结阳性包括两类，一为“必然性”N2阳性，即术前未发现而在术后病理中发现阳性；另一为术前即已评价为N2阳性。关于“必然性”N2阳性者，依然推荐术后辅助化疗序贯放疗，由于部分复发是其最罕见的复发形式，放疗应尽早开始，实践上局部中心的术后放疗照射野包括了切缘以增加部分复发。基于此，《指南》将原术后“纵隔放疗”中的“纵隔”二字删除，改为“术后放疗”。关于术前即已评价为N2阳性者，《指南》重新论述了T3N2M0的治疗，对T3＞7依然建议在新辅助化放疗或诱导化疗后进行手术可行性评价，而对其他T3N2M0则推荐行根治性同步化放疗，不再中途停止进行手术可行性评价。研究已证明，对N2阳性的NSCLC，诱导化放疗后内科切除不能提高总生存率，亚组分析显示，接受肺叶切除患者生活优于直接同步化放疗，但全肺切除者生活则劣于直接同步化放疗。因而，《指南》不再推荐对这局部患者考虑手术。

　　ⅢB期的治疗

　　《指南》采用了新TNM分期零碎，对ⅢB期NSCLC的表述也有了相应更新，主要包括：可切除不伴卫星灶的肿瘤（T3～4N0～1M0）进入ⅡB或ⅢA期，伴胸腔积液的肿瘤进入Ⅳ期，不伴胸腔积液、不可切除的肿瘤以及N3肿瘤仍为ⅢB期，这些情况的处置与2009版NCCN指南根本分歧。原可切除伴卫星灶的NSCLC，依据卫星灶所处肺叶不同辨别进入ⅡB、ⅢA或Ⅳ期，其治疗见局部肺结节。

　　肺上沟瘤的治疗

　　肺上沟瘤地位较为特殊，因而被独自列出。肿瘤若直接侵犯脊柱或椎管、臂丛神经上干（颈8或以上）或包绕锁骨下动脉为T4，而无上述证据时则为T3。由于T3或T4有时难以区分，所以2009版NCCN指南未将二者区别看待。但实践上，T3期肺上沟瘤是明确可切除的，因而，《指南》对这局部肿瘤独自列出了治疗流程，即同步化放疗先行手术切除，并序贯辅助化疗。T4期肺上沟瘤则被分为能够切除和不可切除两组，后续的治疗流程与2009版NCCN指南分歧。

　　肺结节的处置

　　肺内的转移性结节虽称之为“转移”，但与恶性浆膜腔积液或其他脏器转移相比，预后不同，可手术切除者有治愈的可能。依据新分期，《指南》将肺内的转移性结节细分为三种：与原发灶同一肺叶（T3）、同侧肺但不同肺叶（T4）以及对侧肺内转移（M1a），并辨别提出了治疗准则。

　　关于前二者，假如原发灶可切除，《指南》推荐行手术治疗，对术后切缘阴性者行辅助化疗，对切缘阳性、能耐受者建议行同步化放疗。关于对侧肺内转移，《指南》推荐了两种治疗形式。一为术前行新辅助治疗（包括诱导化放疗或诱导化疗），术后切缘阴性者可察看，或依据患者对术前化疗的敏理性和耐受性选择辅助化疗方案；切缘阳性者若术前未行放疗，术后应先行放疗，否则停止补救性化疗。另一为直接手术治疗，对术后切缘阴性者行辅助化疗，切缘阳性者则行同步化放疗序贯化疗。关于孤立性肺转移，假如原发灶和转移灶均可治愈，《指南》推荐均按原发癌辨别停止处置。

　　复发和转移性NSCLC的治疗

　　由于恶性胸腔积液或心包积液的治疗和预后与早期NSCLC愈加接近，因而新TNM分期零碎将其列为Ⅳ期，其处置准绳也与步更新。

　　孤立脏器转移

　　众多研究证明，孤立的脑转移可以从手术中获益，加用全脑放疗（WBRT）能延伸总生活期，因而《指南》将手术切除脑转移灶+WBRT列为1类推荐。一项荟萃分析显示，关于有1～3个脑转移灶的患者，WBRT后加用平面定向放射放疗（SBRT）可以延伸总生活期，但有可能增加神经损伤，这方面证据尚不充足，因而《指南》将WBRT后加用SBRT仅作为2B类推荐。关于不能承受脑转移灶手术的患者，依然推荐给予SBRT±WBRT（2A类推荐）。

　　孤立的肾上腺转移约占肺癌病例的33％，关于能否可先行转移灶切除，专家组分歧较大，因而《指南》仍作为3类推荐。另外，由于放疗（三维适形放疗或SBRT）或射频融化关于不能手术的晚期肺癌可以带来积极的生存获益，因而《指南》对肾上腺转移灶的处置由“切除”改为“部分治疗”，即除手术之外尚可选择放疗或射频融化等治疗办法。

　　关于解剖学上可切除但由于其他缘由无法手术的患者，《指南》建议采用SBRT处置原发灶，但由于尚缺乏初级别的临床证据，因而仅作为2B类推荐。关于解剖学上不可切除者，《指南》无更新。

　　一线治疗

　　近年来，随着诸多临床研究后果的发布，Ⅳ期NSCLC一线治疗的选择范围分明扩展。《指南》依据患者体能情况（PS）对一线治疗做出了相应推荐。

　　关于PS为0～1的早期NSCLC有5种推荐：化疗（1类推荐）、对合适人群的贝伐珠单抗+化疗（2A类推荐）、对合适人群的培美曲塞+顺铂（1类推荐）、西妥昔单抗+长春地辛/顺铂（2B类推荐）、对表皮生长因子受体（EGFR）渐变者的厄罗替尼（2A类推荐）。在前四条推荐中，《指南》基于研究数据更新对局部合适人群及推荐级别停止了修正，例如，将“无脑转移”从贝伐珠单抗合适人群中去除，明白指出培美曲塞+顺铂不适用于鳞癌患者，西妥昔单抗结合化疗的推荐级别降为2B类。《指南》再次明白推荐对EGFR渐变者运用厄罗替尼。已有多项研究证明，EGFR渐变者承受吉非替尼或厄罗替尼一线治疗能够取得较好疗效。来自亚洲的IPASS研究显示，EGFR渐变者承受吉非替尼一线治疗的疾病停顿风险较紫杉醇+卡铂治疗低，但无渐变者则相反。

　　关于PS≥2的早期NSCLC，《指南》主要有两方面变化。首先，关于PS为2的患者，可选择铂类为根底的两药结合化疗，但应选择性给予足量顺铂，由于这局部人群对化疗的耐受性能够较差。其次，IPASS研究的入组患者中包括了PS=2的早期NSCLC患者，这局部人群若存在EGFR渐变，一线运用吉非替尼仍可获益。另外，日本的一项Ⅲ期研究显示吉非替尼一线治疗获益一样存在于PS为3～4的人群。由于吉非替尼在美国未上市，因而《指南》推荐同类的厄罗替尼一线用于EGFR渐变的PS≥2的早期NSCLC患者。从《指南》看，厄罗替尼适用于EGFR突变的各种PS评分的患者，但数项研究后果显示，KRAS突变的患者不能从EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗中获益，因而《指南》再次强调关于这局部人群应首先考虑厄罗替尼之外的治疗。

　　维持治疗

　　由于一线化疗仅继续4～6个周期，后续是察看还是维持治疗成为近年关注焦点之一，诸多的临床实验也应运而生。《指南》依据这些研究后果指出，维持治疗或随访均为可行，并将维持治疗分为两类：①持续维持治疗，指在一线治疗4～6个周期之后，假如无疾病停顿，运用至多一种一线治疗曾用药物维持治疗；②换药维持治疗，指在一线治疗4～6个周期之后，若无疾病停顿，运用另一种不包括在一线方案中的药物维持治疗。目前尚无证据支持传统的细胞毒药物可用于持续维持治疗。基于ECOG4599、FLEX、JMEN研究，《指南》推荐的持续维持治疗药物包括：①贝伐单抗（1类推荐），但须在4～6个周期含铂两药化疗结合贝伐单抗治疗后应用；②西妥昔单抗（1类推荐），但须在4～6个周期顺铂+长春瑞滨结合西妥昔单抗治疗后应用；③培美曲塞（2B类推荐），仅针对非鳞癌患者。关于换药维持治疗，《指南》推荐级别均不高：①培美曲塞（2B类推荐），仅针对非鳞癌患者；②厄罗替尼（2B类推荐）；③多西他赛（3类推荐）。前二条推荐证据来自JMEN研究和SATURN研究。多西他赛维持治疗的证据缺乏，专家组意见分歧较大。

　　二线治疗

　　厄罗替尼已被《指南》推荐用于EGFR渐变患者的一线治疗，那么失败后治疗方案如何选择，目前尚无初级别的循证医学证据可供参考。由于铂类是治疗NSCLC的主要用药，其疗效明显。因而，专家组以为一线厄罗替尼治疗停止后可选择含铂的两药结合方案（2B类推荐）。另外，BR.21研究亚组分析显示，EGFR渐变患者有能够从厄罗替尼二线治疗中获益，而且获益人群包括PS为3的患者，因而，专家组以为PS=4的患者也能够会从中获益，但仅限于EGFR突变的人群。

　　培美曲塞二线治疗疗效与多西他赛相当，但不良反响较少，《指南》指出培美曲塞用于腺癌和大细胞癌患者的治疗优于多西他赛。

　　美国国立综合癌症网络（NCCN）制定的临床理论指南是目前我国肿瘤诊疗的主要参考指南。随着最新的非小细胞肺癌（NSCLC）循证医学证据的发布，《NCCN非小细胞肺癌临床理论指南（2010版）》（以下简称《指南》）也停止了相应的更新。上面就《指南》的更新作扼要概述。

　　检查及随访

　　《指南》对这局部的修正不多，主要包括三个方面：①拟行手术的四周型孤立性癌结节，发作淋巴结转移的几率很低，应防止行术前有创检查，因而《指南》推荐对这局部人群首选在术中停止支气管镜检查，但出于慎重，仅限于IA期（四周型T1abN0）人群；②支气管内镜超声-透壁针吸活检（EBUS-TBNA）曾经被证明在疾病分期和纵隔病灶诊断方面具有优势，与PET/CT相比具有更高的敏理性和特异性，因而《指南》建议在对Ⅰ期和Ⅱ期患者治疗前的评价检查办法中添加该检查（2B类推荐）；③由于目前尚无有力证据支持PET或脑MRI用于常规随访，因而《指南》不推荐这两项检查用于常规随访。

　　在新的NSCLC TNM分期发布后，2010版《指南》可谓“千呼万唤始出来，犹抱琵琶半遮面”。基于一些初级别的循证医学证据，《指南》推荐了许多新的治疗方式，但仍有相当一局部未达成共识，尚需求更多的临床实验验证和支持。当然，关于《指南》更新，国际学者也应该选择性地承受，在制定中国版指南时参考更多国际研究的证据，以更好地适用于中国人群。