关于治愈脊髓损伤的十大常见问题

　　在CareCure上每隔几天就有许多问题一再重复提问。2004年7月21日，我在CareCure上发布了一篇《十个最常见问题的简要回答》(Link)。该文在网上收到多份答复，超过8万人次查阅。在这里，我先更新了一些问题的答复，之后我会对每个问题逐一作深入解释。

　　1、有办法治好脊髓损伤吗?

　　能否有一种治好脊髓损伤的方法?脊髓损伤发生后，病人及家属最常提出、而且往往是首先要问的问题的就是这个问题。对这个问题我的回答是“是”，理由如下：

　　・“不完全”脊髓损伤后，人和动物都能又很大程度的恢复。动物只要有5-10 ％的轴突就可以步行 [ 1 ]。绝大多数(³90％)人，只要最初在最低脊髓平面保存一点点功能，即肛门感觉和括约肌控制，就能恢复行走能力[ 2 ]。脊髓检查可能显示，损伤部位只有10％的脊髓束残留。脊髓具有巨大的可塑性。因此，根据病人脊髓情况，只需再生和再髓鞘哪怕是一小部分脊髓内的轴突，就可能足以使脊髓损伤病人获得显著的恢复。

　　・脊髓可以再生 。在过去的一个世纪，科学家们报告说，一些动物、甚至是哺乳动物的脊髓，在某些情况下可以再生。例如，鳗[3]、蝌蚪[4]、金鱼[5]以及许多其他动物，都能够再生它们的脊髓。长期以来，人们认为这是因为这些动物从进化角度来看是比较原始的，哺乳动物的神经轴突无法再生。然而，Aguayo等[6-8]发现，脊髓神经轴突在周围神经中可以再生长，但在脊髓中某些因素抑制其生长[9]。

　　・许多治疗方法可再生脊髓。据报道，已有逾百种治疗方法可以刺激脊髓内轴突再生。请注意，以下绝不是脊髓损伤治疗的详尽清单。我只列举支持每一疗法最近的代表性报道。重点在于指出已报道的有*许多*疗法可以再生脊髓。

　　o Nogo和Nogo受体阻断剂：Nogo蛋白是一种髓鞘蛋白，可激活轴突受体，后者通过rho和rho激酶、阻止轴突生长。有多种方式可以阻止Nogo或其受体，已证明可促进再生：

　　§ Nogo结合：Nogo与抗体[10、11]或水溶性Nogo受体蛋白[12]结合可刺激再生。前者目前正由诺华公司进行临床试验。后者目前正在由Biotech开发，准备用于临床试验。

　　§ 阻断Nogo受体：Nogo的66个氨基酸片段[13]能与Nogo受体结合，并阻止其进一步激活。

　　<!--[if !supportLists]-->§<!--[endif]-->阻断Lingo共受体也能刺激再生[14，15]。Lingo是Nogo受体的共受体。Biogen正在开发。

　　§ 阻断rho激酶与rho(“rhok和rho”)。Rho激酶阻断剂能刺激脊髓再生。Cethrin从细菌毒素改良而来，能阻断rho，据报道在动物和临床试验中可以刺激再生和功能恢复[23-27]。

　　o软骨素酶：细胞外间隙含有糖蛋白能抑制轴突生长，其中包括软骨素-6-硫酸蛋白(CSPG)，可阻碍轴突的指向和增长[28，29]。软骨素酶ABC是一种细菌酶，可分解CSPG[30]，促进再生[31，32]，改善运动恢复[33]。

　　o 环核苷酸。环核苷酸将神经元生长锥反应由排斥转换为吸引[34]。轴突中细胞内cAMP的增加会刺激神经轴突增长，并抑制生长抑制剂，如Nogo和CSPG
[35，36]。斑马鱼中，再生可以发生，但并非所有的神经元，cAMP的应用是有益[37]。若干方法可提高神经元中的cAMP水平。其一是咯利普兰，这是一种中枢神经系统内的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。二丁酰cAMP进入细胞，并直接增加cAMP。雪旺氏细胞移植、咯利普兰以及二丁酰cAMP合用强烈刺激再生[38，39]。

　　o 结合神经营养因子。已知数种神经营养因子可刺激脊髓再生，即使是有生长抑制剂存在的情况下也如此。其中包括神经生长因子(NGF)、神经营养素3(NT3)和胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)。许多证据都指出NT-3[40-42]与其他因素一并作用的重要性[43-46]。脑源性神经营养因子可能有不良影响[47]。然而，长距离的再生需要有持续的神经营养因子来源。成纤维细胞生长因子(FGF
2)[48]和FGF-1[49]显然改善再生。这可能是通过刺激脊髓中内源性神经干细胞起作用 [ 50 ] 。

　　o 细胞粘附分子。一些细胞粘附分子在轴突再生中发挥重大作用[51]。最感兴趣的是L1，这是细胞粘附分子免疫球蛋白超级家族中的一员，可与其他生长中的轴突所表达的L1结合，刺激轴突成束生长，这个过程被称为束生。提高脊髓内L1的表达可刺激再生[52]。小鼠中消除L1可降低传感器纤维芽生[53]，或许是通过semaphorins改变所致[54]。另一个是再生细胞粘附分子是N-CAM[55]，但增加CHL1细胞粘附可能抑制恢复[56]。

　　o 细胞移植 。许多细胞移植已报告可以改善脊髓损伤后的恢复

　　§ 嗅鞘胶质细胞。这些细胞在鼻腔粘膜生长，并在嗅神经中向嗅球迁移，促进嗅神经轴突的生长和连接。嗅神经是身体内唯一在整个成年期内仍不断再生的神经，人们相信嗅神经有如此能力是由于有嗅鞘细胞存在。这些细胞表达L1和神经营养因子。移植这些细胞可改善脊髓损伤后恢复[57-69]和腹根修复[70，71]，虽然有人提出，在一项直接比较中雪旺氏细胞能更好[72，73]。

　　§ 脐血单个核细胞 。若干组报告了脐血单个核细胞，尤其是CD34 +细胞，促进动物脊髓损伤后再生和恢复改善[74-79]。作用机制并不清楚。人脐血源性CD34+细胞可以刺激血管内皮细胞和其他神经营养因子[80]、下调FAS[81]，从而减轻脊髓损伤。脐血细胞甚至可能使轴突髓鞘化[82]。我们最近发现，脐血单个核细胞分泌神经营养因子，锂强烈刺激这些细胞生成神经营养因子。一项研究表明，髓性细胞对周围神经再生是必不可少的[83]。脐血细胞已被用于多种神经系统的应用[84 ] 。

　　§ 间质干细胞 。这些细胞是多能干细胞，可以从骨髓和其他组织分离。若干研究团体已经报告，这些细胞有利于脊髓损伤[85-87]。这些细胞可能通过与脐带血单个核细胞类似的机制，为轴突生长生产神经营养因子和提供一个良好的环境。间质细胞能够从人类脐血中分离，并已报在动物脊髓损伤模型[88，89]和中风[90]产生有利的影响。然而，卡瓦略等人[91]发现，CD45+/CD34+间质干细胞并不改善Wistar大鼠脊髓砸伤后的神经功能恢复。

　　§ 星形胶质细胞。若干研究[92，93]表明，某些类型的星形胶质细胞促进脊髓再生。与对损伤起反应、环绕损伤部位的星形胶质细胞不同，这些星形胶质细胞为脊髓中轴突生长提供一个有利的途径
[94]。神经干细胞能生产这样的星形胶质细胞，这也许就是为什么神经干细胞移植到受损的脊髓能产生有益的作用。胶质前体细胞可能同样是有益的[95]。

　　§ 神经干细胞 。这些细胞可从胚胎干细胞、流产胎儿、甚至自身的海马或脑室下获得区[96]。许多团体认为，这些细胞本身[97，98]、经过分化[ 99]、或遗传操纵[ 100]、或与其他细胞如嗅鞘细胞[101]或雪旺氏细胞[41，42]合用，有利于脊髓损伤。一个主要的问题尚未得到回答是，移植细胞与脊髓中可能已经存在的神经干细胞如何相互作用[102]。

　　§ 少突胶质祖细胞 。许多团体移植少突胶质祖细胞(O2A)到脊髓中，发现功能显著改善
[103]。是因为观察到的再髓鞘化，还是因为轴突再生，目前尚不清楚。 Keirstead
等[93-95]与Geron公司正计划进行临床试验，测试人类胚胎干细胞衍生的少突胶质祖细胞。

　　o 嘌呤核苷酸。据报道，若干嘌呤核苷酸可以刺激脊髓再生。其中包括cGMP和腺苷[34]和改良鸟苷类似物AIT-082[104，105]。机制没有很好地理解，但可能与增加cAMP水平和其他上述机制有关。若干组报告了肌苷对再生脊髓的有益影响[106]。

　　o Ephrins。ephrins是指导分子，在中枢神经系统中告诉神经轴突是否已生成到正确的地点，而起作用[107]。损伤可上调某些ephrins，不断这些ephrins可刺激哺乳动物脊髓再生[107-111]。尤其是，EphA4阻断肽可增强皮质脊髓束再生[112]。EphA4缺陷小鼠轴突可再生，显示的星形胶质细胞性胶质增生也少[113]。

　　o 生物材料。许多不同的生物材料已报告，可以支持再生脊髓损伤。例如，自组装多肽形成一个支架，可用于桥梁损伤大鼠脊髓[114，115]和抑制神经胶质瘢痕形成和促进轴突延伸[116]。许多类型的水凝胶[117-120]、其他凝胶[121]、聚乳酸、coglycolic酸[122-124]、聚乳酸[125-127]、以及其他合成材料[128]都有综述。天然材料，例如壳聚糖[129]、琼脂糖[130，131]、以及海藻[132]已被使用。血浆、纤维蛋白胶、粘连、以及胶原蛋白很受欢迎[133-138]。许多类型的配置已用嵌入式和生物学因素[139]或药物[140]。许多研究人员将雪旺氏细胞[141，142]、神经干细胞[143]、骨髓基质干细胞[144]种入材料中。

　　o 治疗性疫苗。许多研究人员已接种疫苗的动物的各种假定物质，希望能刺激他们产生抗体对轴突生长抑制剂，如Nogo。例如，黄等[145]用大鼠自己的脊髓给大鼠免疫接种，发现这样能刺激大量皮质脊髓束轴突广泛再生。接种p472(来自Nogo A[146]和Nogo-66[10]的一种肽)能促进脊髓损伤后轴突再生和运动恢复。
DNA疫苗有效地诱导Nogo蛋白的抗体，而不加剧实验性自身免疫性脑脊髓炎[147，148]，并能刺激视网膜神经节细胞再生[149]。其他已知抑制剂的DNA疫苗，如MAG和OMGP，也有尝试[150，151]。

　　o 电刺激。许多早期的研究表明，电流刺激再生[152-160]。电刺激通常用来加强再生和周围神经生长[161，162]。最近的一项临床试验的振荡电流[163]建议改善病人功能[164]。

　　o 其他疗法 。许多其他疗法已报告有利于再生：

　　§ Artemin。这一因子促进多种类别的感觉纤维重新进入到脊髓，重新建立突触功能和行为的改善[165]。值得一提是，嗅鞘细胞就表达artemin[166]。

　　§ 促红细胞生成素 。这种促进红细胞生成的激素是一种免疫系统的强诱导剂[167]、是神经保护剂[168]、可降低氧化应激[169]、促进脊髓再生[170] ，并已报改善脊髓损伤后恢复 [171]。

　　§ 骨形态发生蛋白( BMP)抑制剂。骨形态发生蛋白是轴突再生强抑制剂[107]。少突胶质细胞中BMP-2/4升高。鞘内给予Noggin(水溶性BMP颉抗剂)，可提高脊髓砸伤后运动的恢复及使皮质脊髓束显著再生[172]。BMP用于处理胶质限制性前体细胞，生成支持轴突再生的星形胶质细胞[93]。

　　§ 甲泼尼龙(MP)。虽然MP一向被视为是轴突生长抑制剂，如果是用得太久的话，但它明显降低星形胶质细胞表达CSPG，结果是增强损伤脊髓中的轴突生长[173]。

　　§ 聚涎酸。诱导这些分子的表达可使生长入损伤空隙的轴突数量增加20倍[174]。

　　§ 粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。潘等[175]报道，G-CSF抑制程序性细胞死亡，并刺激神经祖分化，G-CSF和神经干细胞移植联合应用提高横断大鼠脊髓的再生。

　　・ 神经元替代疗法。对脊髓的损伤，尤其是对颈段和腰骶膨大的损伤，会损害神经元。当运动神经元受到损伤时，它们支配的肌肉可能会萎缩。大部分的肌肉都受许多运动神经元支配，因此即使是严重损伤后仍可生存。然而，马尾神经和周围神经损伤将消除所有或大部分肌肉的神经支配，造成肌肉萎缩。同样，对神经圆锥的损害可能会严重破坏控制大肠(大便)、膀胱(小便)和性功能的骶运动中心。在这种情况下，就可能需要更换运动神经元。如果你十年前问我神经替代疗法是否有可能，我会说这是不大可能的。然而，干细胞的发现大大改变了这种情况。

　　o神经干细胞移植。十多年前接受教育的科学家，所受教导是，我们死时的神经元是我们一出生就拥有的。换句话说，没有新的神经元会在出生后生成。后来，这种情况改变了，许多研究小组发现，大脑和脊髓含有神经干细胞，每天继续生成数以千计的神经元。因此，用内源性神经干细胞更换神经元的不仅是可以，而且是可能的。

　　o 胚胎干细胞。科尔等人[176、177]表明，在有病毒诱导的运动神经元死亡动物脊髓中，胚胎干细胞衍生的神经干细胞能够取代运动神经元。当细胞移植与上述的一些再生治疗相结合时，神经元不仅接收下行纤维束的信息，而且还会使轴突生长出腹根重新支配肌肉。但也有一些研究人员发现，胚胎干细胞不能取代神经元[178]。

　　o刺激内源性干细胞。药物锂长期以来一直用于治疗躁狂抑郁症。最近的研究表明，这种药物可能通过刺激内源性神经干细胞[179]，刺激脊髓再生[180、181]、支持视网膜神经节生存和轴突再生[182]，甚至可能减少神经痛[183]。最近的一项研究[184、185]表明，这种药物能明显阻止肌萎缩侧索硬化症的进展。虽然机制为能完全明了，但有一种可能的机制就是刺激脊髓中的内源性神经干细胞。

　　・许多疗法刺激髓鞘神经轴突脊髓。创伤不仅损害神经轴突和神经元，而且还会损害脊髓中负责轴突髓鞘化的少突胶质细胞。再髓鞘化随着年龄而减弱[186]。此外，脊髓的少突胶质细胞接触在趋炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)后，会发生细胞凋亡。此外，再生中的轴突是裸露的，需要髓鞘化，以便发挥正常功能。所幸的是，许多疗法都可使脊髓再髓鞘化。

　　o少突胶质祖细胞。这些是可生成少突胶质的细胞，可由胚胎干细胞或神经干细胞生成。许多研究表明，这些细胞可使脊髓髓鞘化[187]。Geron正在计划进行一项临床试验，以评估人胚胎干细胞衍生的分化前少突胶质祖细胞的作用[188]。

　　o雪旺氏细胞。这些是使外周神经轴突髓鞘化的细胞。雪旺氏细胞有时侵入脊髓损伤部位，并在使大多数脊髓轴突髓鞘化。中枢神经细胞轴突髓鞘化所采用的第一种细胞移植就是雪旺氏细胞移植[189]。雪旺氏细胞还可以调节基因，表达促进髓鞘化的分子[55]。然而，据报道这些并没有促进再生[190]。

　　o 嗅鞘细胞 。除了促进再生[191]外，嗅鞘细胞不仅刺激髓鞘化[192、193]，其本身还可以像雪旺氏细胞为轴突形成髓鞘[194、195]。这些细胞可从成人嗅球和鼻腔粘膜[196
]以及胎儿嗅球获得。前者是自体移植，而后者是异体移植。

　　o 间质干细胞。据报告这类细胞可以刺激大鼠再髓鞘化[197]。同样，已有报告骨髓细胞也可以刺激脊髓再髓鞘化[85、198-201]。

　　o 髓鞘抗体。据报道，一些IgM抗体可以刺激脊髓再髓鞘化。机制尚未完全明确，但这些抗体显然是作为信号抗体，刺激脊髓发生再髓鞘化
[202-204]。

　　・为有效再生采用联合疗法是必须的。现在已经很清楚，治疗脊髓损伤联合疗法是必要的。没有任何单一的疗法可以解决脊髓再生和神经元替代的所有障碍。为了使轴突能跨越脊髓损伤部位，治疗方法至少需要解决三大障碍：

　　o桥接损伤部位。损伤发生后不久，受伤部位就常常是充满炎症细胞，并失去了可帮助指导和促进轴突生长的细胞粘附分子。在慢性脊髓损伤中，损伤部位往往是由星形胶质细胞包裹，使损伤部位置于中枢神经系统“之外”。细胞外基质中可能充满了CSPG
。要解决此问题，往往是有用的做法是移植可“桥接”间隙、让轴突生长穿越损伤部位。许多细胞能够用于这一目的，包括星形胶质细胞、嗅鞘胶质细胞、脐血单个核细胞、基质干细胞等等。

　　o有持续来源的生长因子。轴突再生速度很慢，很可能不会高于一毫米每天。因此，为了长距离长时间生长，一个持续来源的生长因子是必要的。这包括分泌神经营养因子的细胞，以及长时间刺激它们分泌的办法。最近我们发现，锂刺激脐血单个核细胞分泌三种最重要的神经营养因子，因此提出了进行临床试验，测试将脐血单个核细胞移植和锂联合应用的效果。

　　o阻断生长抑制剂。至少有两种已知的蛋白质可抑制脊髓中的轴突生长。第一种是Nogo，已知有几种方法可阻断Nogo，包括抗Nogo抗体、Nogo受体阻断剂、以及介导Nogo作用的rho[26]或rho激酶阻断剂。第二种是CSPG，已知软骨素酶可分解CSPG，并允许再生。另一种是称为核心聚糖蛋白的分子，在慢性脊髓损伤中可抑制CSPG生产，并允许轴突生长[205、206]。

　　一个合情合理的问题可能会问，既然这些治疗方法可以再生和再髓鞘动物的脊髓，为什么我们还没有一种治好脊髓损伤的方法?为显示治疗方法的可能性，科学家设计实验，选择可以最大限度地反映疗法益处的动物模型和结果评价方法。在临床情况下，可能存在不同的障碍，影响再生和恢复，如费用性学习、萎缩、痉挛和疼痛。当然，动物没有医生会告诉它们，它们不能走路了。它们会继续努力。脊髓损伤的动物模型有不同于病人情况的一个重要方面。大鼠的轴突需要再生长的距离比病人所需要的要短得多。最后还有个原因就是，这些治疗方法中没有几个在临床试验中尝试过。即使在临床应用时，往往也有很多情形影响了疗效的显现，例如：使用的细胞移植时免疫不相容、没有针对所有的再生障碍、临床试验方案中没有包括康复治疗、以及没有提供病人康复可靠的文件记录。

　　总之，有许多理由可乐观预计，对于脊髓损伤不只是一种而是多种“治好”的办法。我对“治好”的定义是，经治疗后一般不认识您的人不会知道您有脊髓损伤。我相信，会有一种治好的办法，因为许多数据表明，脊髓可以再生，许多疗法在动物研究中能恢复功能。在未来几年内，这些治疗方法中的一个或多个将被证明是在人身上也是成功的，希望越早越好。目前，我们的条件还不允许我们用临床试验去测试所有动物模型中显示有希望的治疗方法。有可能是某种联合疗法将提供治好的办法。然而，我们必须认识到，从动物研究的发现转化到人体临床试验不会顺顺利利的，前进的道路将有波澜起伏。

　　2、何时会有此治愈?

　　第一代疗法已经能帮助脊髓损伤者恢复某些功能，这包括体重减重平板步行训练、脊髓减压和松解、以及Fampridine等。初步资料显示，嗅鞘细胞移植可恢复一些感觉功能，但只显示有轻微的运动功能改进，也许是因为细胞不是HLA匹配的，几周后就会发生免疫排斥。第二代疗法，将会在不久开始临床试验，其中包括脐血单个核细胞、雪旺氏细胞和胚胎干细胞。一些疗法，如Nogo受体阻滞剂和Nogo蛋白抗体、胶质细胞源性神经营养因子、cethrin等等已在或接近进行临床试验。最后，第三代疗法包括细胞移植、生长因子、和阻断生长抑制剂等联合使用。这些应该在在今后几年中开展临床试验。临床试验的开始时间取决于临床试验资金供应的情况。有了足够的资金，我认为，通过其中一个或多个临床试验，将产生第一种可恢复慢性脊髓损伤者功能的疗法。

　　3、能否治好慢性脊髓损伤?

　　能否有治好慢性脊髓损伤的方法?许多人都可能感到焦虑，他们听到的所有的治疗方法似乎都是针对急性脊髓损伤的。看着自己的身体他们会问，他们的身体已经瘫痪、并且丧失感觉几年、有些是几十年，怎样才能恢复他们的身体功能。肌肉和骨骼如何恢复?毫不奇怪，许多人慢性脊髓损伤的病人会认为有效的治疗方法是对新受伤的，而不是为那些慢性脊髓损伤的。

　　我相信对慢性脊髓损伤会有有效的治疗恢复办法，理由如下：首先，许多动物和人类的数据表明，只需相当少的轴突再生就能够恢复许多功能：如行走、膀胱功能和性功能。这是因为脊髓中含许多通路都可发挥和控制这些功能。只需脊髓中10％的轴突就足以恢复运动等功能。其次，损伤多年后轴突仍在继续努力再生长。提供生长途经、规避抑制生长的因子、以及长期刺激轴突生长的各种治疗方法都可以恢复功能。第三，许多人在损伤多年后仍有功能恢复。这些观察结果为我提供了希望，慢性脊髓损伤会有恢复功能的办法。

　　我充满希望的理由大多数并不是来源于脊髓损伤的动物研究，但是从多年的观察脊髓损伤病人而得出的。损伤后、经常是几年以后，病人还可以恢复，而且有部分确实恢复了功能。我看到过一些人，脊髓减压后、或者是动静脉畸形解除后，往往是瘫痪和感觉丧失多年后，功能恢复。有时恢复迅速，表明连接仍存在，只是受压。有时恢复需要数周时间，提示为再髓鞘化。恢复也可能需要数年时间，提示为再生过程。

　　在讨论充满希望的理由之前，我要首先澄清许多人似乎都对脊髓损伤认识中可能存在的一些误解。多年来，当我告诉他们损伤部位以下的脊髓仍然是生龙活虎的，许多人都表示惊讶。他们认为损伤部位以下的脊髓是“死”的。另一个常见的看法是，不可能恢复萎缩的肌肉和骨骼，肌肉已经弛缓、骨骼已骨质疏松。最后，还有一个普遍的观念，即脊髓过于复杂，无法用一些细胞、一众生长因子、和一类生长抑制因子阻断剂来修复。这些担心是可以理解的。

　　有关脊髓损伤的常见误解

　　许多人很焦虑，认为各种治疗方法都对慢性脊髓损伤无效。有
人认为，损伤部位以下的脊髓是“死”，不能恢复。另一些人认为慢性脊髓损伤与许多身体改变有关，这些改变无法扭转，包括肌肉和骨骼萎缩。最后，大多数人关切的是脊髓太复杂，无法用细胞移植、生长因子应用、轴突生长抑制因子阻断、以及运动来修复。让我首先解决这些问题。

　　损伤部位以下的脊髓不是死的?克里斯托弗里夫曾经问我，为什么呼吸机使他的肺充满空气时，他的腿会动。腿不是应该瘫痪了吗?我回答说，佩内洛普在那里等待奥德修斯回家。这当然是指希腊神话中奥德修斯的妻子佩内洛普等着他回
来的漫长过程。许多说客不停敲她的门。像损伤部位以下的脊髓内的神经元一样，她不耐烦再等她丈夫回来。痉挛和抽搐证明，脊髓仍存活得很好。损伤水平以下松弛性瘫痪的病人损伤部位以下的脊髓可能已经有一些损害。然而，这并不一定意味着脊髓“死亡”。这意味着，没有充分的兴奋引起痉挛和抽搐。

　　我们能否扭转神经、肌肉和骨萎缩?这需要时间和大量的工作，但活动能够而且将会扭转骨和肌肉损失。举例来说，最近的研究表明，哪怕是完全失神经支配的肌肉，用强电刺激也能恢复。长时间留在微重力状态的宇航员正像脊髓损伤病人一样会有骨失去，但随着他们返回正常重力状态负重后骨骼可恢复。最后，中枢神经系统就像肌肉和骨骼一样，不用时就会萎缩，称为“习得性废用”，中枢神经系统“遗忘”其功能。许多证据表明，“习得性废用”可通过强化反复练习来逆转。

　　脊髓不是太复杂，以致难以修复和恢复?我们怎能希望恢复大脑和脊髓之间数以百万计连接?原来，脊髓比我们曾经想象的不仅是简单得多，而且还更具能动性和可塑性。你的大脑并不直接控制步行时的肌肉走。大脑只是开启位于脊髓内的步行程序，之后调节它快慢、转向等。位于腰2脊髓段内的中央模式发生器(CPG)控制步行。并不需要许多轴突来启动和控制散步。这就是为什么人类和动物只要脊髓内有10％的神经纤维就可以行走。

　　总之，损伤部位以下的脊髓仍活着，而且常常生活得很好。软瘫只是兴奋性不够。尽管需要时间和大量的工作，萎缩的神经、肌肉和骨骼是可以扭转的。脊髓可以学习和拥有运动程序，包括行走。不需要很多脊髓就能开启程序和控制它们。这就是为什么人只需10％的脊髓就可以行走。

　　百分之十法则

　　只需不到百分之十的脊髓就足够支持一些复杂的功能，如行走。我们从动物研究中了解到，有不到10
％的脊髓跨越损伤部位大鼠和猫可以步行[1]。这对人类来说也正确的。在20世纪80年代，我常常帮助弗雷德爱泼斯坦进行做诱发电位监测[2，3]，他是一位神经外科医生，为脊髓肿瘤的儿童进行手术。他常常打开脊髓、切除肿瘤，留下的脊髓很薄，几乎是透明的。在上东城的纽约，曾经有一些卖硬面包圈的店子，在那里中国人将腌过的三文鱼柳切得很薄，几乎是透明的。这就是那些儿童的脊髓看起来得样子，但他们能走着出院。

　　用这么少脊髓人如何行走?直接控制步行肌肉的并不是脑，而是脊髓[4]。步行所有的运动都已在脊髓中编程[5]。开始步行时，大脑向脊髓发出了一个信息，告诉它行走[6]。位于腰2段脊髓的中央模式发生器(CPG)启动并协调负责步行的肌肉
[7，8]。当然中央模式发生器的存在，也解释了为什么鸡被断头后仍能继续到处跑[9]。这也是为什么我们可在夜晚梦游。您并不需要太多脑来行走。事实上，刺激腰2段下脊髓激发步行是有可能的，中央模式发生器受感觉控制[10]。

　　赫尔曼等人[11-13]1999年报道，阈下刺激(强度本身不足以激发步行)可使脊髓损伤患者更容易启动和控制步行。这引起了运动训练的兴趣。赫尔曼介绍有一位病人经过多年的地面运动训练后，仍只能在家中行走，步行十米通常超过160秒钟。然而，在腰2使用刺激器，并以不足以激发步行的强度刺激后，该病人步行10米的时间缩短一半以上。步行运用的肌肉更多，步态更有效率。经过几个月的刺激器训练，现在可以以正常速度步行超过一公里。能量研究表明，开启刺激器后，步行模式的效率大大提高。

　　针对脊髓损伤，由于再生需要的时间太长，因此人类转而进化了脊髓的巨大冗余。以一天1毫米的速度，再生可能需要一年或以上，才能恢复功能。失去了逃脱、猎食和生育能力，没有动物能生存这么长时间。因此，动物(和人类)进化了脊髓的冗余。这种冗余提供了一个重要的生存优势，因为脊髓损伤是比较常见。举例来说，在美国虽然每年有过百万例颈部扭伤，但只有不到一万例会导致脊髓损伤，需要住院治疗。拥有脊髓冗余后，甚至在90％的脊髓已经被破坏的情况人类仍可以生存。这就是为什么美式足球运动员在“刺痛伤”后仍可以继续运动，不完全性脊髓损伤的病人、甚至90％的脊髓受损的严重病人仍可恢复行走。

　　轴突不断努力生长

　　我读研究生时神经科学课教我的第一个内容就是中枢神经系统是不能再生的。但是，如果你看一下损伤的脊髓，就知道这是不正确的。脊髓中的轴突不仅可以生长、确实增长，而且还在整个成年期内不断继续生长。这听起来可能像异端，但实际上是科学推翻教条，脊髓不能再生的教条在过去20年已经被多次推翻。脊髓不仅可以生长、常规如此，而且脊髓损伤多年后仍然努力生长。让我解释一下。

　　脊髓损伤发生后，受损的脊髓轴突会“枯萎”一小段距离，然后再向损伤部位再生长。尽管部分轴突显然会长入损伤部位，但在大多数情况下，它们会在损伤边缘停止。在第一次详细和系统的研究脊髓打击伤模型中轴突再生长的研究中[14]，我们发现损伤后6周后，70％以上的大鼠脊髓中有轴突向损伤部位内生长。大部分的轴突都没有从损伤部位内长出，但很清楚看到它们已生长到和长入损伤部位。然而许多轴突停留在损伤部位，似乎在等待。

　　拉蒙卡杰[15]首次描述这些等待中的轴突。它们的球形末端膨大，他称之为“不育末端小球”。他认为，这些只是受损的轴突，不能生长。问题是，在损伤2周、2年、甚至20年后你仍可以看得到。我的朋友理查德邦吉[16]曾拿了一张脊髓损伤20年后的病人脊髓切片给我看。脊髓取自一位女损伤20年后死亡的女病人。在损伤边缘有数以千计的轴突，轴突末端呈球形，似乎它们正在等待。对此我很惊讶。这些轴突只是呆在那里20年?这似乎不太可能。

　　对这个问题我一直找不到答案，直到有一次我看到杰里斯维的一次谈话。他在培养皿试图让轴突生长。为模仿脊髓内抑制生长的环境，他和他的学生用层粘连蛋白(可支持轴突生长)包裹细胞培养，并加入一滴含软骨素-6-硫酸盐-蛋白聚糖(CSPG，可阻止轴突生长)的溶液。随着CSPG溶液逐渐干燥，留下一个CSPG浓度梯度，在水滴中心位置浓度最低、水滴边缘位置浓度最高。然后杰里把背根神经节放在水滴中心位置，拍摄背根神经节轴突增长的录像。

　　当轴突生长时，会在尖端形成生长锥。在其快速生长模式下，生长锥就像一个标枪头。然而，随着轴突在一个逐渐生长抑制的环境生长，生长锥慢慢散开。最终它们停止生长并变成为球形终端。在这个有益探讨研究中，杰里称这些为“受挫”生长锥。观看录像，我们可以看到，轴突开始生长、变得受挫、然后撤回，一遍又一遍反复尝试。事实上，脊髓损伤20年后仍有终球存在，这告诉我脊髓内有持续再生长，可能在整个人生都会有。即使没有，也有可能再次启动生长。

　　为它们提供一条路径，它们会完成全部旅程

　　在20世纪80年代，山姆大卫和阿尔波特阿瓜约[17，18]实际上已站在不能再生这一教条的头顶上，他们推测脊髓轴突可以生长，只是脊髓中有生长抑制因子阻止其生长。为验证这一假说，他们切取外周神经，一端放入大鼠颈段脊髓、另一端置入腰段脊髓。脊髓轴突长入这段插入到脊髓的神经中(二端)、并一直至另一端。但在另一端它们不会重新进入脊髓。

　　1999年，我听到斯坦莫尔皇家国家矫形外科医院的托马斯卡尔斯戴德[19]谈论他的工作，他撕脱的臂丛神经到插回入脊髓。臂丛神经损伤引起脊根从脊髓脱离。他暴露脊髓，将撕脱神经插入到脊髓。几个月后，所有患者瘫痪的手臂都恢复一些运动。实际上，其中一些患者有“呼吸臂”，因为他们的手臂会随呼吸而动，暗示该轴突通常激活呼吸进入周围神经的武器。对我来说，这证明了如果你给脊髓轴突路径增长，他们将采取它，一路走下去。

　　乔治亚布鲁内里等[20]用外周神经将损伤部位以上的脊髓连接到损伤部位以下肌肉。他开始时使用一个支配小指手侧的尺神经分支，把这个神经移至腿部坐骨神经，使其支配腿部肌肉。他进行数例，之后改变做法，在损伤部位上脊髓和损伤部位下的肌肉之间用神经桥接[21]。布鲁内里等[22,
23]显示来自脊髓的谷氨酸能脊髓轴突支配肌肉。

　　张少张[24]做了数以千计的周围神经移植，将损伤部位上的神经接到损伤部位下的肌肉，不仅是从臂到腿，而是还有从颈至臂、从上臂和肩部的神经到手、以及从肋间神经到膀胱和腿。肖等[25-30]将腰2或腰3段腹根转接支配阴部神经(骶2段)，阴部神经是支配膀胱的。这种手术使近80％的患者恢复了膀胱功能。搔刮腰2段皮节就可以启动泌尿(膀胱排尿)。许多患者的尿流能够达3英尺。这种手术似乎对脊髓损伤和脊柱裂的病人都有作用。

　　对我来说，脊髓轴突可生长到周围神经内，连接末端细胞，这一发现证明它们可以再生，您需要做的就是给为他们提供一个路径，它们将自己完成全部旅程。它们会制造突触连接在末端发现的细胞，包括肌肉。然而，更令人惊讶的是来自腰段脊髓的躯体运动神经可以再支配膀胱、使其发挥功能。令人惊讶的原因是泌尿(排尿行为)是一种复杂的行为，涉及膀胱收缩、膀胱括约肌松弛、以及膀胱排空后的停止能力。用体神经来介导这一复杂的反应是令人惊奇的。

　　慢性脊髓损伤的恢复是可能的

　　恢复是一个自然规则，脊髓损伤后也不例外。由于大部分人是不完全性脊髓损伤，大多数人功能显著恢复。即使是那些所谓的“完全性”脊髓损伤，通常也会恢复1个或多个节段。这对大多数相信脊髓损伤后不能恢复的人来说可能会觉得惊奇。脊髓损伤后的自然恢复可以使我们深入了解其机制[31]。首先，恢复往往是缓慢的，可能需要几年的时间。其次，反复培训可促进和加速恢复。第三，功能缺失并不一定意味着结构也缺失。这些将依次讨论如下。

　　大多数人在原损伤数年后，仍继续恢复一些功能。举例来说，克里斯托弗里夫，很多医生证实其为所谓的“完全性”脊髓损伤，也没有收到任何试验性再生疗法，受伤约2年后开始恢复感觉，直到全身超过75％都有轻触觉[32-35]。他的肛周感觉敏感，以致必须使用利多卡因乳膏才能帮助他排便。第6年时，他的妻子达娜注意到，克里斯托弗可移动他左手食指。事实证明，他能相当良好的控制左手食指。克里斯托弗还发现，他可以稍微移动他的双腿。这些恢复的时限和性质与脊髓损伤后自然再生的可能性吻合[36]。

　　反复训练可恢复功能，甚至包括损伤后多年都没有运用的功能。当某一特定的功能很长一段时间没有运用，萎缩并不限于骨骼和肌肉，中枢神经系统也可能发生，称为“习得性废用”。这是种很明显的现象，切断动物背根、去除手臂神经支配，然后让受试者停止使用手臂，可模拟这种现象。几个月后，手臂瘫痪。然而，强化和反复的运动可以恢复功能，即使损伤多年后也如此[37]。强迫性运动疗法[38]现在已用于治疗多发性硬化症[39]、中风[40]、和许多其他疾病[41]。运动训练是一种强迫使用练习[42-45]，能够、并且已经用于恢复病人的运动功能，通常是脊髓损伤多年以后。

　　最后，神经学家一直认为功能丧失意味着调解功能的结构丧失。然而，中枢神经系统的功能可以抑制多年而不丧失结构。例如，治疗动静脉畸形(AVM)或脊髓减压可以导致功能迅速恢复。我以前常监测使用接受外科手术或放射治疗的病人的诱发电位[3，46-48]。有一位病人是截瘫运动员，患胸段脊髓动静脉畸形。虽然瘫痪了将近7年，但将动静脉畸形栓塞后，他迅速恢复，并走着出院了。这种功能快速恢复也不可能是由于再生或再髓鞘化。是因为解除了多年来导致抑制功能的病因。

　　总结和结论

　　许多人都关注的是，治疗脊髓损伤的方法将适用于新受伤的人，不适用于患慢性脊髓损伤者。虽然这些关切是合理的，但重要的是要消除一些常见的误解。首先，损伤部位以下的脊髓没有“死”。损伤将脊髓下端与脑和脊髓上端断开了。痉挛和抽搐证明，较低的脊髓还活着，并且还活得很好。第二，神经、肌肉、骨骼萎缩是可以扭转的，哪怕是然经过了多年的丢失。最后，脊髓包含一些复杂功能的程序，如步行。那些应该保留了，目标让足够轴突重新连接，去启动和调节这些程序。

　　约10 ％的脊髓束就足以支持许多复杂的功能，包括步行。例如，人类即使损坏90％的脊髓，仍可以步行，因为大脑不直接控制步行。所有步行的运动都已在脊髓中编程。大脑向脊髓的中枢模式发生器(CPG)发出了一个信息，告诉它行走。脊髓损伤后，可以刺激位于腰2段脊髓的中央模式发生器，来启动或帮助步行。人类进化冗余脊髓是因为再生速度太慢，以帮助动物脊髓损伤后生存。

　　受伤后轴突不断努力生长。在受伤部位，它们会枯死很短距离，再长回到病灶边缘。在砸伤动物模型中，一些轴突生长到损伤部位内，但许多都会在病灶边缘停止生长。拉蒙卡杰描述了损伤部位的轴突带有终球。这些带球形末梢的轴突甚至在脊髓损伤20年后的病人中也能见到。由于损伤灶周围细胞外基质中生长抑制剂聚集，这些终球正是“受挫的”轴突，但仍然试图在损伤部位生长。

　　如果你提供一条路径让轴突生长，它们会自行完成所有旅程。1980年代大卫和阿瓜约将周围神经插入脊髓，显示许多脊髓轴突从长入神经中，并且继续完成所有路程到达另一端，首次证实了这个理论。托马斯卡尔斯戴德使用这种方法治疗臂丛撕脱，显示脊髓轴突不仅长入神经而且还支配肌肉。乔治加亚布鲁内里同样表明，长入周围神经的轴突是脊髓轴突，而不是运动神经元，它们会形成谷氨酸能突触。最后，中国张医生和肖医生将脊髓各个部位的神经转接、支配和控制一些失控的器官。

　　慢性脊髓损伤的恢复是可能的。绝大多数人脊髓损伤后都有明显恢复，特别是那些不完全性脊髓损伤。即使是所谓“完全性”脊髓损伤的病人，往往多年后仍继续恢复一些功能。克里斯托弗里夫就是一个例子。同样，强化反复的训练可以扭转习得性废用，包括脊髓损伤多年后的病人恢复运动功能。最后，脊髓内的某些定条件多年能抑制某些功能，消除病因可在几天内使功能迅速恢复。

　　4、为了治好，我现在能做些什么?

　　脊髓损伤者要努力照顾其身体，防止肌肉和骨骼萎缩，不然会妨碍恢复功能。这包括以维持肌肉和骨骼的督促训练。他们必须处理好他们的皮肤、小便和大便。病患者应该避免造成周围神经和其他功能不可逆的损失。另一方面，重要的是要权衡有益的一些手术，如肌腱转移能为手无力的人更多功能和依赖性可减低。同样，某些操作，如Mitrofanoff和膀胱增大可减少膀胱痉挛、提供更大的独立性，但可能不容易逆转。最后，许多研究表明，教育层次较高的人，伤后很可能有较好的生活质量和健康。重要的是，人们不要忽略其身体最重要的部分――大脑。

　　5、对痉挛、抽搐和神经痛，我该怎样处理?

　　许多患者都有痉挛(张力增高)、抽搐(自发运动)、以及神经痛(都在感觉丧失的受伤下区)。失去了信息传入的神经元往往会过度兴奋。脊髓运动神经元与脑的连接断开后，痉挛是最常见的表现。有一些治疗可以减少痉挛。最常用的抗痉挛药物是巴氯芬(一种刺激脊髓γ-氨基丁酸B受体的药物)。口服剂量(80-120毫克/天)的巴氯芬可降低痉挛。然而，对某些人这种剂量是不够的，某些人副作用太多。对这些人，也许低剂量的巴氯芬结合可乐定或替扎尼定会有益，这些是激活α-肾上腺素受体的药物。虽然抗痉挛药物降低痉挛，而且可能会导致肌肉痿和肌肉萎缩。因此，人们应该调节抗痉挛药物的剂量，以保持肌肉协调性。除非采取高剂量，麻痹肌肉，否则抗痉挛药物通常不能预防抽搐。然而，加巴喷丁和其他抗癫痫药物也许可减少抽搐和神经痛。神经痛是感觉神经元去连接后兴奋性增高而造成，可能表现为“灼热”、“冰冷”、或“压力性”疼痛。加巴喷丁可能耐受，也许需需要高达4000毫克/天的大剂量才能缓解疼痛。在某些人中，低剂量(20毫克/天)的三环类抗抑郁药阿米替林(Elavil)可提供神经痛缓解。也可能需要鞘内注射巴氯芬或吗啡。

　　6、我该如何活动、活动有什么好处?

　　对瘫痪的人来说，运动是比较困难的，也许需要专门的设备。首先，大多数人每天应该站一两个小时。可以用站立框架来协助。一种称为滑动板 6000(Glider 6000)的装置既可用于站立、也可帮助腿部运动。其次，功能性电刺激(FES)可以用来激活肌肉。胳膊和腿可以用踏板运动设备来促进。第三，在游泳池里练站立、步行、和游泳可让人在水支持自己的体重的环境下运动。第四，减重平板步行的训练可改善步行康复。最后，人们应该考虑每年留一两个月的时间从事全面必要的训练。在一年余下的时间，他们需要维持所取得的成绩，每天做一小时左右运动。尽管对这一题目很少有正式研究，但许多脊髓损伤者的报道显示长期使用FES可增加其腿围。

　　7、什么是骨质疏松症?其机制和后果如何?怎样逆转?

　　骨质疏松症是骨量丢失。它发生在脊髓损伤后，特别是在骨盆和损伤部位下的腿骨。机制还没好的理解，但似乎与骨骼上的重力和其他机械性压力丧失有关。在急性脊髓损伤，脊髓损伤后几天内骨就开始脱钙，在10天之内尿中钙有显着增加(高尿钙症)。骨丢失的方式，与那些无脊髓损伤长期卧床者相比，要大是2-4倍。增加膳食中的钙摄入也许能使其减慢，但并不能预防骨丢失。甲状旁腺激素水平通常在第一年内较低，但在第一年后可能会增加到高于正常水平。腿骨内的骨矿物质密度在一年之内可大幅度(25-43％)下降，并有可能在10年内丢失50％以上。复发痉挛的人骨丢失比软瘫的人较少。骨质疏松与骨折发生率高有关联。例如示范脊髓损伤系统(Model SCI System)报道说，骨折发生率在伤后5年内为14％、10年为28％、15年39％，通常发生在脱钙最严重的骨。完全性脊髓损伤和截瘫人士的骨折率比不完全损伤或四肢瘫人士高10倍。负重和用功能性电刺激踏车可预防骨质疏松。二膦酸盐(帕米膦酸)和甲状旁腺素(特立帕肽)可以减少慢性脊髓损伤病人的骨质疏松和骨折率。人们正在进行大量研究，寻找治疗骨质疏松症的有效办法。

　　8、什么是自主神经反射异常?其机制、后果、与治疗?

　　自主神经反射异常(AD)指的是交感神经系统活动加大，常伴有多汗、皮疹、血压升高、和在损伤部位以上血管扩张。自主神经反射异常通常会导致头痛，可能是由于脑血管舒张所致。可能会有心率下降和模糊视力。可见鼻塞。40-90％脊髓损伤者可能有自主神经反射异常。胸6以上的脊髓损伤者会更严重。自主神经反射异常可由许多潜在原因引发，包括膀胱胀、尿路感染、大小便处理、疼痛或刺激、月经、分娩、性交、温度变化、衣物过紧、太阳晒伤、和昆虫叮咬。当自主神经反射异常出现时，医生通常会作膀胱导尿，以确保尿流通畅;用利多卡因软膏作润滑剂用手来检查是否粪便嵌塞;并消除所有其他潜在的刺激。治疗包括使用降压的钙通道阻滞剂硝苯地平(心痛定10毫克胶囊)或肾上腺素能α-受体阻滞剂酚苄明(10毫克一天两次)、美加明(Inversine 2.5毫克口服)和二氮嗪(速降平1-3毫克/千克)。急诊室医生也许不知道如何处理脊髓损伤者的自主神经反射异常危相，病人随身携带一张治疗指示卡可能会有帮助。

　　9、什么是脊髓空洞?其机制、后果、与治疗?

　　脊髓空洞症是指中央管扩大、出现脊髓囊肿。中央管很小，通常在脊髓磁共振图像(MRI检查)上看不到。多达15 ％的病人在脊髓中会出现脊髓空洞，5％会因脊髓空洞出现疼痛和功能丧失，出现时间早的为1个月、迟的可以在45年后。疼痛是脊髓空洞症最常见的症状。其他症状包括虚弱、感觉丧失、痉挛频繁、和出汗增加。这些症状可能因姿势变化和瓦尔萨瓦动作(即增加胸部压力)而加剧。它也可能与膀胱反射改变、自主神经反射异常、无痛性关节畸形或肿胀、痉挛增加、感觉和温度分离、呼吸障碍有关。脊髓空洞可以在核磁共振扫描下看到。在脊髓造影的CT扫描下观察到，它通常与脊膜或蛛网膜的疤痕形成有关。如有进行性神经功能损失，建议外科干预治疗。传统上，在囊肿与蛛网膜下腔之间放置插管，使囊肿分流，可以处理好脊髓空洞。但如果只是分流，往往一年之内会出现分流阻塞。最近的研究表明，小心去除与硬脊膜成形术(膜移植修补硬脊膜)的粘连，重新建立蛛网膜下腔脑脊液流动，更加有效，可消除80％病例的囊肿。

　　10、脊髓损伤如何影响性功能?怎样改善性功能?

　　大多数胸10以上脊髓损伤者对刺激仍然有反射性勃起。有些人可能持续勃起，称为阴茎异常勃起。部分人可能需要增加刺激包括振动等，大多数可以射精。在许多人来说，射精可能是逆行性，即射精进入膀胱而不排出来，因为外括约肌可能打开了。逆行性射精应不会有害或造成尿路感染。在男女病人中，都有一个与性交相关严重的并发症，就是性高潮时可能出现自主神经反射异常，可以是头痛和其他相关症状。这些可以用降压药物治疗(见上文回答)。此外，性交也可能与痉挛和抽搐增加有关。在胸10以下受伤的人可能损害到负责射精的脊髓中心。许多方法可提高勃起，包括药物如西地那非(威尔钢)、真空泵、公鸡戒指和阴茎假体。一些研究报告说，“完全性”脊髓损伤妇女可达到性高潮，这可能是通过脊髓外的神经通路。