结核菌感染是应用生物制剂的主要问题，除结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)试验和X线胸片外，γ-干扰素释放试验(IGRA)也已被用于筛查潜伏结核，但未被广泛应用。

　　有研究纳入风湿病患者205例，在患者接受生物制剂前予IGRA、PPD试验和X线胸片检查。结果为，在19例IGRA检测为潜伏结核的患者中，仅3例PPD为阳性，1例胸片提示结核，14例(74％)PPD和胸片阴性。该研究证实，IGRA用于筛查潜伏结核更可靠。

　　我国学者报告，40例有乙型肝炎病史、肝功能正常的RA患者在应用英夫利西单抗(IFX)+甲氨蝶呤(MTX)26周后，未出现肝功能异常。

　　TNF-α拮抗剂

　　继IFX、依那西普和阿达木单抗(ADA)后，2009年certolizumabpegol和戈利木单抗也被美国食品与药物管理局(FDA)批准用于治疗RA。

　　FDA批准戈利木单抗(每月50mg，皮下注射)用于治疗中重度RA、活动性银屑病关节炎和AS，其主要不良反应为上呼吸道感染、咽喉痛、鼻充血和注射部位红斑。

　　有研究报告，RA患者应用MTX+戈利木单抗治疗4周后，炎症相关指标明显降低，16周后其RA症状明显改善，可达预期疗效。

　　另一研究报告，对IFX长期维持治疗效果不佳的RA患者，增加剂量(由3mg/kgq8w增至5mg/kgq8w)后疗效不能改善而不良反应增多，提示IFX疗效不佳时不应盲目增加剂量。

　　BeSt研究发现，对有RA高危因素的患者[类风湿因子(RF)和(或)抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体阳性、C反应蛋白(CRP)>35mg/L、X线基线评分较高]，早期应用IFX+MTX利于控制病情。比利时一项随访时间达7年的研究报告提示，IFX+MTX治疗RA有效，且无严重不良反应。

　　多项研究报告，对传统药物治疗无效的自身免疫病相关葡萄膜炎患者，IFX或ADA治疗有效，临床缓解6个月后停药可长期维持缓解。

　　IL-1和IL-6受体拮抗剂

　　阿那白滞素(Anakinra)为一种白介素(IL)-1受体拮抗剂。阿那白滞素1.0mg/(kg・d)治疗幼年类风湿关节炎(JRA)安全有效。据报告，阿那白滞素(100mg/d，皮下注射)治疗3个月可使侵蚀性骨关节炎患者的手部疼痛减轻、功能改善。另有研究报告提示，阿那白滞素关节内注射治疗对膝关节骨关节炎无效。

　　Tocilizumab为主要的IL-6受体拮抗剂。对缓解病情抗风湿药(DMARD)或TNF拮抗剂无效的RA，Tocilizumab+MTX方案疗效好。Tocilizumab单药治疗对RA的疗效优于MTX，可迅速改善症状和体征，显著抑制骨破坏，随访2年发现其安全性较好。

　　对于其他风湿病，Tocilizumab亦有治疗效果。有研究报告，Tocilizumab对RA外周神经炎和皮肤溃疡的疗效显著。另有研究发现，其对于幼年特发性关节炎(JIA)的治疗效果尚可。

　　T细胞靶向生物制剂

　　阿巴西普(Abatacept)为重组细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)。对于TNF拮抗剂和MTX无效的RA，阿巴西普治疗效果明显，可以显著改善患者的生活质量，且不增加严重感染的风险;与IFX相比，阿巴西普的安全性较高。

　　B细胞靶向生物制剂

　　利妥昔单抗

　　关于利妥昔单抗治疗风湿病的临床研究众多，在某些方面观点尚不统一。

　　其他药物

　　除利妥昔单抗外，其他作用于CD20+B细胞的生物制剂还包括人源化单克隆抗体Ofatumumab、Ocrelizumab及小分子单链多肽TRU-015和SBI-087，关于上述药物治疗RA的研究目前还处于Ⅱ期或Ⅲ期临床试验阶段。TRU-015治疗RA的Ⅱ期临床试验显示，其疗效和安全性均较好。Ocrelizumab治疗RA临床试验近期已达到主要终点，即改善RA症状和体征。

　　抑制可溶性B淋巴细胞刺激因子(BLyS)和增殖诱导配体(APRIL)的全人源化重组受体-免疫球蛋白融合蛋白(TACI-Ig)阿塞西普(Atacicept)对SLE和RA有效，免疫球蛋白和炎性指标水平以及成熟B细胞数量的减少程度均呈剂量依赖性，患者耐受性好。

　　贝利单抗(Belimumab)是抑制BLyS和APRIL的人源化单克隆抗体，对SLE有良好的生物活性，且不良反应少，与对照组相比，贝利单抗治疗组患者的血清学指标显著改善，但其狼疮活动性无明显减轻。

　　贝利单抗以及其他药物如依帕珠单抗(Epratuzumab，抗CD22单克隆抗体)、BLyS受体融合蛋白(BR3-Fc)和肽融合蛋白(A-623)对RA的治疗效果仍有待进一步研究。但Ⅱ期临床试验已证实，依帕珠单抗治疗SLE的效果优于安慰剂。

　　其他

　　Pamapimod是p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂。最新的关于其与甲氨蝶呤(MTX)的对比研究报告，Pamapimod应用12周对RA的疗效较MTX差，其疗效呈剂量依赖性，300mg/d组副作用发生率明显高于50mg/d组、150mg/d组和MTX组。

　　CP-690550为JAK-3(一种胞浆内酪氨酸激酶)抑制剂，Ⅱ期临床试验提示，CP-690550单药治疗或与MTX联用对中重度RA安全有效。

　　PHA-408是核因子-κB激酶(IKK)-2高选择性抑制剂，对于关节炎动物模型，可减轻其关节肿胀、阻止骨破坏。

　　治疗新靶点及药物

　　作为TNF-α和白介素(IL)-1炎症介质的上游调控因子，巨噬细胞移动抑制因子(MIF)可能是RA、强直性脊柱炎(AS)和SLE的治疗靶点。

　　研究发现，RA患者出现关节内黏蛋白C高表达，可激活免疫系统产生炎症反应，其开关分子为TLR4，因此黏蛋白C和TLR4可能为RA治疗新靶点。IL-17在RA发生和进展中作用重要，研究发现，LY2439821(一种抗IL-17抗体)可有效治疗对至少一种缓解病情抗风湿药(DMARD)耐药的RA，且患者耐受性好。

　　继普瑞巴林和度洛西汀后，2009年美国FDA批准米那普仑(50mgBid)用于治疗纤维肌痛综合征。

　　以核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)为靶点调节破骨细胞功能的完全人源化单克隆抗体Denosumab(60mg皮下注射，每年2次)对骨质疏松有效。研究报告，干扰素γ对间充质干细胞成骨分化有促进作用，可能成为治疗骨质疏松的新靶点。

　　细胞治疗

　　有学者随访900例接受自体造血干细胞移植(HSCT)的自身免疫病患者发现，其5年生存率和无进展生存率分别为85％和43％，移植相关死亡率与各中心经验和疾病种类有关。自体HSCT可诱导难治性自身免疫病长期缓解，决定疗效的关键是疾病种类，而非移植技术。

　　骨髓间充质干细胞移植(MSCT)已被用于治疗SLE等自身免疫病。有研究报告，对2例SLE患者行自体MSCT14周后，循环中调节性T细胞(Treg)增加，但疾病无缓解。我国南京鼓楼医院报告，对13例难治性SLE患者行异基因MSCT治疗1年后，7例患者病情完全缓解，12例患者LN减轻，2例复发患者中1例接受再移植后病情仍有缓解，证实MSCT为治疗自身免疫病的新方法。

　　自身免疫病血管病变可能由循环中内皮祖细胞异常造成，基于上述认识，有学者提出了将患者骨髓或外周血中单核细胞移植至缺血部位的治疗设想。

　　免疫抑制剂

　　回顾性研究发现，吗替麦考酚酯(MMF)使SLE复发率明显降低，泼尼松维持剂量减小。对增殖性LN，MMF的疗效与CTX相当，安全性似乎更高。MMF使系统性硬化症(SSc)患者皮肤评分、外周血管损伤和健康状况改善，肺功能无恶化。MMF联合静脉丙种球蛋白可明显缓解皮质类固醇和其他免疫抑制剂无效的多发性肌炎/皮肌炎。

　　研究发现，对其他免疫抑制剂无效的LN患者，环孢素A(CsA)可控制症状和肾脏病理变化，减少增殖性肾炎和膜性肾炎患者蛋白尿，小剂量CsA可减小皮质类固醇用量。关于LN的研究发现，CsA治疗组缓解率和复发率均高于CTX治疗组。

　　对英夫利西单抗无效的活动性RA，咪唑立宾+MTX可使28个关节疾病活动性评分(DAS28)明显降低。咪唑立宾可增加SS患者唾液分泌，适用于发病早期。据报告，咪唑立宾对难治性多发性肌炎疗效好，可减小泼尼松用量。

　　MTX和TNF-α拮抗剂无效的RA患者应用他克莫司(FK506)1.5～2mg/d后症状和X线进展明显改善，无严重不良反应。

　　雷帕霉素(依维莫司、西罗莫司)是增殖信号传递抑制剂(PSI)的新型免疫抑制剂。研究发现，此类药物治疗难治性自身免疫病(SLE、RA等)的有效率约为50％，可被用于其他免疫抑制剂无效的自身免疫病。