2014-11-03 09:28来源：丁香园作者：幸福的味道郑州大学一附院小儿内科田培超

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在过去的七年内，我们对儿童和青少年期起病的多发性硬化的临床特征，诊断，神经影像学表现，治疗以及病理生理研究进展已经有了许多新的认识。近期《柳叶刀神经病学》杂志更新了一篇有关儿童多发性硬化的综述，详细论述了儿童多发性硬化临床表现和诊断标准，总结了相关的基因和环境危险因素，提供了影像学检查和其他实验室检查方法，并讨论了用于治疗成人多发性硬化的药物是否可用于儿童中。全文编译如下：

简介

自上一版我们的综述――儿童和青少年（规定年龄区间为 13 岁 -17 岁 11 个月）多发性硬化（MS）的临床，MRI 以及病理学特征发布以来，我们获知一些国家中儿童多发性硬化详细的队列研究数量在不断增加。目前神经影像学的进展已能够使我们完全了解多发性硬化对 CNS 完整性的影响。

基因和免疫学分析支持如下的观点，即不同年龄阶段发病的多发性硬化有共同的生物学特征。免疫学的研究明确了一些含有 CNS 组织自身抗体的患者，如髓鞘少突胶质细胞（MOG）蛋白等；这些患者可能发展为不同的病理生物学疾病或者特定的多发性硬化亚型。

在该综述中，我们总结了与儿童多发性硬化表现相关的基因和环境危险因素；描述了病灶特征的 MRI 分析，以及通过高级 MRI 技术直观看到的多发性硬化影响的总体评估；并讨论了治疗方法，特别是有关首项儿童多发性硬化临床研究即将发布的结果。

CNS 急性脱髓鞘

首次临床发作可被描述为获得性脱髓鞘综合征。2007 年一个国际专家小组定义了获得性脱髓鞘综合征的分类，2013 年进行了更新，总结如下：

目前临床定义

儿童单相急性播散性脑脊髓炎

1.       累及中枢神经系统首次多灶性临床事件

2.       脑病定义为意识状态的改变，并不是由于发热，系统性疾病或者发作后期所致

3.       临床出现症状的前 3 个月内异常的脑部 MRI 表现，通常表现为：

主要累及白质的弥漫性界限不清的较大（>1-2 cm）的病灶；

也可见丘脑，基底节，深部灰质或脊髓（主要是纵向延伸）病灶。

4.       在症状发生的前 3 个月内，未出现新的临床症状或者 MRI 异常

多相急性播散性脑脊髓炎

1.       两次符合急性播散性脑脊髓炎标准的临床事件，时间间隔超过 3 个月

2.       在两次急性播散性脑脊髓炎发作之间 MRI 显示没有临床静止性新病灶形成的证据

儿童临床孤立综合征（所有均需要）

1.       累及中枢神经系统的首次单灶性或多灶性临床事件

2.       不出现脑病的表现（除非短暂性或由发热引起的）

3.       对于在 12-18 岁之间的患者，基线 MRI 检查不符合 2010McDonald 有关时间和空间分布的 MRI 标准

儿童多发性硬化

1.       与典型的 MS 发作相一致的两次临床事件（不伴脑病），两次时间间隔至少大于 30 天，累及超过一个脑区，视神经或脊髓

2.       在 12-18 岁患者中与多发性硬化一致的首次临床事件，基线 MRI 满足 2010 年 McDonald 标准中 MRI病灶时间和空间散在分布的特点

3.       一次典型的多发性硬化临床事件（不伴脑病），在首次发作后超过 30 天进行 MRI 扫描显示至少一个新的 T2 病灶

4.       首先发生一次符合急性播散性脑脊髓炎标准的临床时间，再发生第二次非急性播散性脑脊髓炎事件（发病后超过 3 个月），并且第二次时间与新的 MRI 病灶相关，且病灶符合 2010 年 McDonald 标准中空间散在分布的特点

视神经脊髓炎（所有均需要）

1.       视神经炎

2.       脊髓炎

3.       至少满足以下 2 条：

超过 3 个脊髓节段的纵向脊髓病灶

脑 MRI 不符合多发性硬化的标准

抗水通道蛋白 -4 IgG 抗体阳性。

急性播散性脑脊髓炎之后出现复发性视神经炎

1.       首发表现符合急性播散性脑脊髓炎的标准

2.       急性播散性脑脊髓炎之后出现复发性视神经炎需要有客观视觉损害的证据

3.       视神经炎的发生必须在至少超过 4 周的无症状间期之后出现，不能作为急性播散性脑脊髓炎或复发性急性播散性脑脊髓炎的一部分

4.       支持标准

CSF 中未检测到寡克隆带

抗水通道蛋白 -4 IgG 抗体阴性

初次 MRI 检查显示与急性播散性脑脊髓炎表现一致的脑部或脊髓 T2 病灶；然而，其后进行的影像学显示缓解或者几乎缓解，在视神经炎发作期间没有出现新的脑部或脊髓病灶。

慢性复发性炎症性视神经病

1.       视神经炎，并且至少一次视神经炎的复发

2.       客观的视觉功能损害的证据

3.       抗水通道蛋白 -4 IgG 抗体阴性

4.       眼眶部 MRI 成像显示急性炎症的视神经对比增强

5.       免疫抑制剂治疗效果好，减量或撤药后症状复发

儿童和青少年中获得性脱髓鞘综合征的总体发生率为 0.6-1.6/10 万儿童 / 年。获得性脱髓鞘综合征的表现因研究不同而各不相同，22-36% 的患者表现为视神经炎，19-24% 的患者表现为急性播散性脑脊髓炎，3-22% 的患者表现为横贯性脊髓炎，9-16% 表现为单灶性获得性脱髓鞘综合征，2-4% 表现为视神经脊髓炎。

获得性脱髓鞘综合征的儿童和青少年在 5 年内诊断为多发性硬化的比例也因研究不同而有差异：澳大利亚为13/88(15%)，加拿大为 63/302(21%)，法国为 52/116(45%)，英国为 13/28(46%)。这种很高的异质性部分是由于不同国家研究中入组标准的不同以及转诊偏倚。大约 2-10% 的多发性硬化患者会在 18 岁之前发病。在英国威尔士一项全国性注册研究中，2068 例患者中有 111 例患者（5.4%）在 18 岁之前发病，只有 0.3% 的患者在 10 岁之前发病。

每 10 万儿童中每年多发性硬化的发病率如下：法国 0・13，加拿大 0・18 ，荷兰 0・66 ，德国 0・3 ，美国 0・51。在一项德国研究中，每 10 万儿童中多发性硬化的发病率为 0.6，但如果只考虑 14-15 岁之间发病，这一数字上升至 2.64。

一次偶然的发作会是多发性硬化首次发作的可能性根据一些因素不同而不同（表 1），这些因素包括：临床表现，获得性脱髓鞘综合征的发病年龄，性别，MRI 特征（其中有一些直接为诊断标准的一部分），鞘内合成寡克隆带（OCB）的证据以及环境和遗传危险因素。

表 1. 儿童多发性硬化易感性或疾病活动性的危险因素

危险

因素

研究人群

结果

儿童MS

对照组

方法

比率，校正

(95% CI)

校正因素

Banwell et al

性别（女性）

<16岁，随访3.51年，63例，41例为女性

单相获得性脱髓鞘综合征，<16岁，随访3.06年，231例，112例为女性

散发性脱髓鞘的前瞻性全国性研究

HR1.87（1.11-1.34）

无

Langer- Gould et al

BMI

<18岁，75例

<18岁健康儿童，913172例

病例和健康对照研究

超重vs正常体重OR1.58中度肥胖OR1.78重度肥胖OR3.76

年龄，性别，邻居教育程度

Mikaeloff et al

二手烟暴露

10-16岁，90例，62例有暴露

年龄，性别和地域匹配的对照者，708例，337例有暴露

对散发性MS和对照者进行的前瞻性全国性研究

RR2.49（1.53-4.08）

MS和其他疾病家族史，家族首领社会经济学状况

Disanto

et al

≥1 HLA-DRB1   等位基因

<16岁，MS患儿，随访3.5年，64例

单相获得性脱髓鞘综合征，

<16岁，随访3.1年，231例

散发性脱髓鞘的前瞻性全国性研究

OR 3.2 (1.7C6.1)

年龄，性别

Banwell

et al

远隔EB病毒感染

<16岁，MS患儿，随访3.5年，49例，37例有感染

单相获得性脱髓鞘综合征，<16岁，随访3.06年，185例，82例有感染

散发性脱髓鞘的前瞻性全国性研究

HR2.58（1.33-5.02）

年龄

Waubant

et al

远隔EB病毒感染

<18岁，189例，164例有感染

健康对照者28例，其他神经系统疾病患者38例，共66例，34例有感染

病例和健康对照者研究，来自美国六个研究中心

OR3.72（1.48-8.85）

采样的年龄，性别，种族，民族及DRB1*1501/ 1503阳性

Waubant

et al

CMV血清学阳性

<18岁，189例，53例有感染

健康对照者28例，其他神经系统疾病患者38例，共66例，23例有感染

病例和健康对照者研究，来自美国六个研究中心

OR0.27（0.11-0.67）

采样的年龄，性别，种族，民族及DRB1*1501/ 1503阳性，抗EBNA-1阳性

Banwell

et al

维生素D（血清水平增加10   nmol/l）

<16岁，随访3.51年，63例，41例为女性

单相获得性脱髓鞘综合征，<16岁，随访3.06年，231例，112例为女性

散发性脱髓鞘的前瞻性全国性研究

HR0.9（0.8-1.0）

发病年龄

Mowry

et al

维生素D（血清水平增加10   nmol/l）

MS或CIS患儿，≤ 18岁，随访1.7年，110例

队列内复发率的分析

前瞻性纵向队列研究

IRR0.66(0.46-0.95)

季节，民族和种族

女性和 11 岁以后发病与最后发生多发性硬化可能性高相关。正常的脑部 MRI 表现，有时候可在视神经炎或横贯性脊髓炎患儿中见到，这提示最后发生多发性硬化的可能性较小，至少在发病 5 年内是这样的。急性播散性脑脊髓炎的患儿以及那些有多灶性临床特征的患儿通常在脑部病灶上也表现为多个，并可能有脊髓的病灶。

一些研究对急性播散性脑脊髓炎患儿的关键 MRI 特征与那些首次多发性硬化发作的患儿进行了比较（表 2），或已经评估了在获得性脱髓鞘综合征患者中提示最终会发展为多发性硬化的 MRI 特征。

表 2. 儿童多发性硬化及其类似疾病的 MRI 特征

最常见的MRI特征

通常的MRI特征

提示其他疾病的特征

MS

>1个的脑室周围T2病灶

垂直于胼胝体的脑室周围病灶

>1个T1低信号病灶

钆增强阳性或阴性病灶

丘脑体积下降

近皮层病灶

脑干或大脑病灶

全脑体积下降

基线没有T2病灶

没有显示T2病灶的增加

脑膜钆增强

在1.5T或3T核磁T2成像上可见皮层病灶

局灶性皮层体积下降

ADEM

（急性播散性脑脊髓炎）

<2个脑室周围病灶

没有非增强的T1低信号病灶

弥散性边界不清的多灶性双侧病灶

纵向扩展横贯性脊髓炎

（当脊髓受累时出现）

所有病灶均强化

NMO

（视神经脊髓炎）

纵向扩展横贯性脊髓炎

长的视神经病灶

间脑病灶

导水管周围病灶

弥散性边界不清的脑部病灶

片状病灶

交叉性病灶

视神经或脊髓不受累

单独出现的界限良好的病灶

局灶性脊髓病灶

CRION

（慢性复发性炎症性视神经病）

没有脑或脊髓受累

单侧或双侧视神经受累

钆增强的视神经病灶

交叉性病灶

视神经扩展性病灶

MRS乳酸峰

CNS血管炎

脑膜钆增强

局灶性皮层T2病灶

MRA病灶

血管造影显示串珠状表现

多灶性T2病灶

视神经炎和脊髓病灶

脑MRI正常或接近正常

没有皮层病灶

仍存在一些诊断方面的挑战：并不是所有复发性脱髓鞘均符合多发性硬化的标准。除了定义单相综合征之外，上述的定义还总结了儿童复发性疾病的目前标准，如视神经脊髓炎，以及急性播散性脑脊髓炎患者会发生下次视神经炎发作的特征。儿童多发性硬化鉴别诊断需要考虑的其他疾病的全面讨论并不在本综述的讨论范围内。