小细胞肺癌综合治疗进展

小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）约占肺癌总数的15%-20%，归属于支气管肺神经内分泌癌，是其中最常见、预后最差的一种[1] ，其发病与吸烟密切相关，病情进展迅速，易发生早期转移，未接受治疗的病人常在2―4个月内死亡。尽管初治病人对化疗较敏感，但很容易产生耐药和复发，且对二线化疗药物相对不敏感，因此，预后较差。确诊时大约30%-40%的病人处于局限期，60%-70%的病人处于广泛期，目前的治疗水平为：局限期SCLC病人的中位生存期（MST）为16―22个月,5年无病生存率（DFS）约为20%，广泛期SCLC经联合化疗后，MST仅为10个月,5年DFS仅为2%。小细胞肺癌的综合治疗涉及化疗、放疗等多种手段，多年来的研究已确立了一定的综合治疗规范，近年来在抗肿瘤新药、靶向治疗方面也作了积极的探索，现就小细胞肺癌的综合治疗规范和研究进展综述如下。河南省人民医院肿瘤内科高天慧

局限期小细胞肺癌的化疗

局限期小细胞肺癌指局限于一侧胸腔起源的包括纵隔和锁骨上淋巴结能被一个安全的照射计划所包裹的肿瘤，化疗是小细胞肺癌患者的主要治疗手段，大约60%-90%的局限期小细胞肺癌患者化疗敏感，45% ―75%可达CR，足叶乙甙联合顺铂的EP方案和由环磷酰胺、阿霉素、长春新碱组成的CAV方案，在局限期患者的总有效率在75%-90%，完全缓解率达50%，因此在局限期患者的治疗中，曾经应用此两种方案，一项Ⅲ期随机临床研究试验发现，使用EP方案的中位生存期为14.7个月，而后者仅为9.5个月，由此确立了EP方案为局限期小细胞患者标准一线治疗方案的地位。以卡铂代替顺铂目前还没有被充分评价，一项随机Ⅲ期临床研究提示卡铂联合足叶乙甙与顺铂联合足叶乙甙同样有效，而毒性包括血液学和非血液毒性均低于后者[2]。包括241例的SCLC患者分别接受吉西他滨加卡铂（GC）或者依托泊甙加顺铂(EP)，结果二者总生存、中位生存、中位无病生存无差异，前者血液学毒性发生率较高，而后者脱发和恶心发生率较高[3]。可以作为不能耐受消化道反应和脱发患者的一种替代治疗。

广泛期SCLC的化疗

联合化疗依然是广泛期SCLC的主要治疗手段，尽管初始治疗有很高的缓解率，可以使中位生存期延长至8-10个月，大部分患者中将在短期内病情进展。20年前确立EP方案为SCLC标准治疗方案，对广泛期SCLC的缓解率在70%-85%，完全缓解率20%-30%。日本的一项多中心随机Ⅲ期临床研究比较了IP（伊立替康联合顺铂）与EP（依托泊甙联合顺铂）治疗广泛期SCLC的疗效，结果缓解率为84.4%（IP）和64.5%（EP），中位生存时间分别为12.8 月（IP）和 9.4 月（EP）(P=0.002)，2年生存率分别为19.5%（IP）和5.2%（EP），表明了IP方案较EP方案对于广泛期SCLC的明显的生存优势[4]。Hanna 等的一项的类似的包括331例广泛期SCLC患者的随机Ⅲ期临床试验结果显示IP方案与EP方案比并未改善生存，二者疗效相当[5]，该研究结果维持了EP 方案对广泛期SCLC治疗的标准地位，IP方案有可能成为标准EP 方案的备选方案。

已经证明在PS状况较差的老年人双药方案仍较单药更为有效 [6-8]. EP 方案相比，第三药的加入可提高反应率，却会产生更高的毒性，并不能改善生存[9-12]. 任何化疗方案超过4―6周期并不能获益，EP 方案4周期后维持治疗或拓扑替肯治疗不能改善生存[13，14]。增加化疗的剂量强度，也未能转化为生存期的延长[15]，bcl-2被认为在SCLC的肿瘤生成和化疗抗性方面有重要的作用，应用bcl-2反义寡核苷酸oblimersen联合EP方案治疗广泛期SCLC，与对照组相比，不增加疗效，毒性增加[16]。 新药并未显现出较老药更好的疗效。在可能的情况下鼓励病人参加临床试验以进一步提高疗效，改善生存。

胸部放疗

单纯联合化疗曾在一段时间内成为治疗局限期小细胞肺癌的标准。尽管局限期小细胞肺癌对化疗敏感，有很高的缓解率，却常常伴随较高的胸内复发，此前广为应用的胸部放疗内否进一步提高疗效、改善生存？上世纪80年代进行的一项前瞻性随机临床研究显示：对于局限期患者化放疗联合较单纯化疗无论是在局部控制率、无失败生存、总生存方面均有显著优势，毒性虽有增加，但可耐受[17] 。对11项随机对照研究的Meta分析显示：局限期患者在联合化疗的基础上接受胸部放疗，患者的2年生存率提高5.4%(95% CI, 1.1% -9.7%)，其中有局部控制率的9项研究显示放疗提高胸内疾病控制率25.3%(95% CI, 16.5% -34.1%) [18]。同年发表在新英格兰医学杂志的对包括2140例局限期小细胞肺癌患者的13项随机临床试验的Meta分析，结果显示，加用胸部放疗可是死亡率降低14%，3年生存率提高5.4%，对于小于55岁的患者受益更显著[19]。对于局限期SCLC，EP联合放疗较CAV联合放疗有较好的疗效，二者中位生存期分别为14.5 个月和9.7个月 (P =0.001). 2年和 5年生存率EP组为 25% 和 10%，CAV 组为8%和3% (P =0.0001) [20]. 化放疗同步较续贯化放疗更能降低远处转移(26% vs. 63%; P=0.008) [21].231例LS-SCLC随机分为同步放化疗和续贯放化疗，均接受1.5 Gy每天两次的胸部放疗共3周和4周期的EP方案化疗，同步组在化疗的第2天开始放疗，序贯组在化疗 4周期后开始放疗，结果同步组2年、 3年和 5年生存率分别为54.4%, 29.8% 和23.7%,而续贯组则分别为35.1%, 20.2%, 18.3%,中位生存时间同步组为27.2月，序贯组为19.7个月，强烈提示同步化放疗优于续贯化放疗[22]。对于包含417例局限期SCLC的EP联合同步放疗的随机临床试验表明：每天两次的超速胸部放疗较每天一次的放疗能明显改善生存，中位生存分别为23个月和19个月，前者的2年和5年生存率分别为47%和26%，后者的2年和5年生存率分别为41%和16%[23].Meta分析提示早期加入胸部放疗较延迟加入更能提高2年总生存，尤其对于超分割放疗和含铂方案的化疗的联合，早期较晚期放疗提高生存的作用更明显[24]。来自日本的一项回顾性临床研究分析了具有同侧胸腔积液的局限期小细胞肺癌，在接受一线诱导化疗积液消失的患者，一部分选择放疗，另一部分不做放疗，结果中位生存时间在化放疗组为19.2个月，但化疗组为10.5个月，两年生存率分别为38%和25%，提示有胸腔积液的局限期小细胞肺癌患者，在诱导化疗使积液消失后，加用放疗，可获得更长的生存[25]。

预防性脑照射及脑转移的治疗

脑是SCLC的好发转移部位，对于接受联合化疗和胸部放疗的局限期SCLC，中位生存期约为18个月，2年生存率约25%，患者达到完全缓解后，约有15%出现脑转移，SCLC出现脑转移后中位生存期只有3-5个月。对于完全缓解的患者是否应行PCI曾有争议。来自法国的一项研究分析了7个临床试验中的987达CR的小细胞肺癌患者的个人资料，比较预防性脑照射（Prophylactic cranial irradiation，PCI）与未照射者的生存情况，结果接受PCI者3年生存率提高5.4%(15.3 %vs. 20.7%)而且增加无病生存率 (rr, 0.75; 95% CI, 0.65 to 0.86; P<0.001) 和降低累积脑转移发生率 (rr, 0.46; 95%CI, 0.38 to 0.57; P<0.001) [26]. 目前对于完全缓解的病人给予PCI已成为局限期SCLC的标准治疗。对于广泛期患者是否应行PCI,一项来自荷兰阿姆斯特丹的随机对照Ⅲ期临床研究分析了对于化疗有反应的286例广泛期小细胞肺癌患者，接受PCI者出现症状性脑转移的风险下降(HR = 0.27 (95% CI: 0.16-0.44; p < 0.001))，PCI1年内脑转移的累计发生率15%，对照组为40%，PCI延长无病生存(HR = 0.76; 95% CI: 0.59-0.96, p = 0.02) 和总生存(HR = 0.68; 95% CI; 0.52-0.88, p = 0.003). PCI组1年生存率达27%，对照组为13%[27]，提示对于广泛期小细胞肺癌患者，在初治化疗有效后，接受预防性脑照射也会受益。阻碍PCI实施的主要原因在于恐惧PCI造成的中枢圣经功能下降，对化疗有反应的小细胞肺癌患者在进行PCI前后进行的神经认知功能检测提示：PCI后早期，执行功能和语言功能有一过性的明显的下降，如果控制非中枢神经系统疾病的进展，这种不足将不再明显，而且，这种差别不再继续，后期语言和运动协调明显改善。多因素分析未发现PCI前后有明显差异[28]。不主张因担心神经毒性而简略PCI治疗。对于已经出现脑转移的病人，放疗对于减轻症状、改善生存的作用已无异议，那么化疗对脑转移的作用怎麽样呢？美国的一项效样本的Ⅱ期临床研究显示：伊立替康联合卡铂治疗小细胞肺癌脑转移，有效率65%[29]，初步显示了化疗在脑转移治疗中的地位，有待于进一步研究。

复发难治病例的治疗

小细胞肺癌虽有较高的缓解率，但大部分都面临着近期复发，复发病人的预后很差，但是有证据表明对于合适的病人，挽救治疗会有生存受益。拓扑替肯是唯一被美国FDA批准的用于二线治疗的药物，RR达10%C40%，中位生存时间6个月，但骨髓抑制重[30，31]。一些新药正在评估，并呈现出肯定的结果。氨柔比星是最有前景的药物之一，氨柔比星是第三代合成蒽环类类似物，是一种有效的拓扑异构酶II抑制剂, 氨柔比星与伊里替康联合治疗13例初治的ED-SCLC更是达到了ORR 100%，MST17.4个月，1年生存率76.9%的疗效，显示了该药在抗SCLC方面的良好应用前景[32]。近来一回顾性小样本临床研究显示：氨柔比星单药对于总体的、初治的、初治敏感又复发的、难治性复发的广泛期小细胞肺癌，RR分别为59%, 50%, 100% 和46%,对于剂量为30 mg/m(2), 35 mg/m(2), 40 mg/m(2), and 45 mg/m(2) 的RR分别为50%, 33%, 69% 和100%,而不同剂量之间毒副作用无差异，复发病例的中位存活时间为230天，提示：氨柔比星单药不仅是广泛期小细胞肺癌一线治疗的有效药物，而且对于复发病例的二线治疗也有效[33]。日本的一项多种心、Ⅱ期临床研究评价了氨柔比星二线治疗60例难治复发（16例）和敏感复发（44例）的SCLC患者，结果总体反应率分别为：50% 和52%，无病生存、总生存和1年生存率分别为：2.6 和4.2 月；10.3 和 11.6 月；40% 和46%。显示氨柔比星较强的抗SCLC活性[34]。II期临床研究表明:高剂量培美曲塞二线治疗ＳＣＬＣ疗效有限[35]。

小结

自20多年前确立了EP方案为小细胞肺癌的标准化疗方案后，小细胞肺癌的疗效明显提高，如今依然是SCLC综合治疗的基石。经过20多年的努力，小细胞肺癌的综合治疗又取得了一系列的进展，包括胸部放疗加入局限期SCLC化疗，每天两次放疗优于单次放疗,局限期SCLC的完全缓解后的PCI，每次新进展均使总生存提高5%-10%,新近研究表明，对于合并胸水的局限期SCLC在诱导化疗使胸水消失的病人，追加局部放疗可延长生存，对于广泛期SCLC，在化疗后达到CR的病人，追加PCI可降低脑转移发生率，改善生存。为进一步提高疗效，人们积极探索新的药物、新的联合治疗方案，伊立替康与顺铂的联合方案取得了至少不劣于EP方案的疗效，有可能作为广泛期SCLC的替代方案，ＧＣ方案也取得了很好的类似ＥＰ方案的疗效，拓扑替康已被美国FDA批准用于SCLC的二线治疗，临床研究还发现了很有前景的抗ＳＣＬＣ药物氨柔吡星。但培美曲塞疗效有限，增加剂量强度、加入第三药的联合方案也未能改善生存，SCLC的长期生存率依然很低，ＳＣＬＣ未来治疗的道路依然任重道远。