痤疮是一种与青春发育有关的ca限性皮肤病，主要在面部、胸部、背部出现白头与黑头粉刺、丘疹、脓疱、结节与囊肿。通过合理的药物治疗可控制病情发展、缩短痤疮自然病程、防止瘢痕等严重并发症的发生，并缓解患者由于痤疮带来的心理河南中医学院第一附属医院皮肤科宋群先

压力。目前，随着大量系统性药物和局部外用药物尤其是维A酸类药物的问世。痤疮在治疗上已有了长足的进步，但临床仍常会遇到一些对常规药物治疗抵抗的痤疮，称之为难治性痤疮．其形成原因比较复杂。如何分析和治疗难治性痤疮是一个

棘手的问题。

1难治性痤疮的定义

    难治性痤疮主要是指那些经连续1个月以上的常规药物治疗，痤疮皮损无改善或消退缓慢，或停药后很快复发的痤疮。该种痤疮对一般剂量的抗生素治疗无效，有些患者甚至在治疗过程中病情继续进展，形成毁容性瘢痕。2难治性痤疮的病因分析难治性痤疮的形成与多种因素有关，包括来自患者自身对治疗依从性不足，以及医生诊断、治疗不合理等多方面原因。通过回顾文献并结合笔者自己的体会，将难治性痤疮形成的原因总结如下。

2．1诊断错误

    遇到难治性痤疮患者首先要排除诊断是否有误，这里所要强调的是有些治疗抵抗的痤疮往往可能是患有下列疾病而误诊为痤疮．如：皮脂腺增生、酒渣鼻、嗜酸性毛囊炎、金黄色葡萄球菌性毛囊炎、革兰阴性毛囊炎。这些疾病有时与痤疮很难鉴别，且治疗方法与痤疮截然不同，临床上需要仔细观察，必要时进行细菌培养、组织病理等检查予以排除。

2．2对患者皮损客观评价不当

    痤疮治疗需要经常对痤疮的疗效进行客观评价。疗效不佳有时可能是由于痤疮评价方法不统一或选择不当而造成的一种结果。客观评价痤疮皮损的变化，需要注意两个方面的问题：①痤疮分级评价指数的准确性；②痤疮疗效评价标准的统一性。痤疮的疗效评价方法较多，皮肤科医生需要从中选择一种自己熟悉的评价方法。在开始用药前仔细地观察皮损的类型、分布和数量，在治疗中或治疗后用同一评价方法多次进行评价。评价做到尽量客观准确，杜绝由于评价方法不熟练而导致对疗效的误判。

2．3忽略了心理因素对痤疮患者的影响

    痤疮可引起患者的心理障碍。客观评价痤疮对患者心理的影响对痤疮的治疗非常重要。测量痤疮对患者心理影响程度需要设计统一的心理影响量表，医生可以按Cardiff设计的痤疮心理影响量表进行评分判断。需要说明的是，Cardiff量表最高评分为144分。评分达80分以上就表示痤疮对患者的生活和工作产生了较严重的影响。需引起医生的足够重视。一般情况下，心理分较高的患者也往往存在临床表现与心理影响程度不一致的现象。这些患者对疾病治疗期望值很高，希望在较短时问内完全控制病情，此时需要医生针对其痤疮皮损和心理障碍同时进行治疗。这样才能取得满意疗效。单纯治疗皮损往往收效甚微。

2．4患者对治疗的依从性不够

    痤疮是一种慢性疾病，其治疗通常不是一蹴而就的事情，一般来讲，合理治疗需要1个月的时间方能见效；一些药物如维A酸外用制剂等，有时在刚开始治疗时往往会暂时加重病情．坚持治疗一段时间后症状会逐渐改善，并显示出良好的疗效。患者在治疗中如果缺乏这样的认识，往往擅自停用或改用别的药物而导致疗效不佳。为预防类似情况的发生，需要医生在治疗前向患者做必要的解释工作。使患者对整个病程和疗程有一全面的了解．对目前使用药物可能出现的不良反应和预期的治疗效果有一个初步认识。医生应要求患者严格执行医嘱，定期复诊，及时观察用药后的病情变化。

2．5药物不良反应影响药物的使用

局部外用或口服药物治疗痤疮均可能会出现一些不良反应，这些不良反应有些患者可以耐受，而有些患者不能耐受，不能耐受的患者往往导致自行停药。因此，临床医生在治疗前需向患者说明药物可能出现的不良反应，并嘱咐患者在遇到此类现象时．及时向医生说明，医生根据情况采取有效的措施，尽量减少不良反应的程度保证药物的继续使用。

2．6对痤疮丙酸杆菌(P．acne)产生耐药性

    越来越多的证据表明。痤疮丙酸杆菌在痤疮的炎症反应中发挥重要的作用。痤疮丙酸杆菌如果产生耐药性则往往降低痤疮的治疗效果。20世纪80年代早期痤疮丙酸杆菌很少耐药，近年来由于抗生素在痤疮治疗上的广泛应用，使耐药的痤疮丙酸杆菌菌株越来越多。Leeds综合医院皮肤科的一项调查显示，1991--1997年该院皮肤科门诊接诊的痤疮患者皮损中耐药的痤疮丙酸杆菌菌株检出率由14％上升到64％。2003年Ross等做的一项欧州多国、多中心调查研究显示：662例痤疮患者中，有515例患者皮损检测到耐药菌株，其中对一种抗生素耐药的菌株检出率最低为51％，最高为91％，对克林霉素和红霉素均耐药的菌株检出率最高为92％。四环素耐药菌株普遍较低，平均约为27％。未发现米诺环素耐药菌株。Ross认为，痤疮丙酸杆菌耐药菌株检出率的不同与当地医生使用抗生素的习惯密切相关。使用频率高和时间长的抗生素对其耐药的菌株也多。细菌耐药是全世界普遍存在的问题，我国也不例外，目前国内虽未见该方面的有关报道．但大量的临床资料显示，痤疮丙酸杆菌耐药性问题已经存在。在临床中下列现象有助于耐药性的判断：①对其他人有效的抗生素治疗无效；②长期口服红霉素治疗的患者；⑧使用多种口服或外用抗生素治疗的患者：④抗生素治疗1个月内无效果。Ross认为，过氧化苯甲酰与抗生素联合使用可减少痤疮丙酸杆菌耐药性的产生。临床显示，5％过氧化苯甲酰与3％红霉素联合外用可明显提高二者的疗效，减少痤疮丙酸杆菌的耐药性。为了减少痤疮丙酸杆菌的耐药性．笔者认为临床医生应该：①尽量减少抗生素替换的频率；②避免同时使用多种不同的口服或外用抗生素：③外用抗生素使用时尽量与过氧化苯甲酰联合使

用：④交替外用壬二酸或硫酸锌与抗生素软膏联合使用；⑤维A酸类药物外用联合口服或外用抗生素治疗可明显减少耐药性的产生。对于已产生耐药性的菌株可改用另一种抗生素或其他药物治疗(如螺内酯、异维A酸等)。

2．7异维A酸使用不当

    异维A酸治疗痤疮效果显著．系统应用异维A酸对很多严痤疮有效。口服异维A酸被认为是目前治疗痤疮最有效的药物，但由于其不良反应较严重，如H干、脱屑、致畸等，常常不能作为一线药物来使用。口服异维A酸一般适用于中到重度痤疮，尤其适合囊肿、结节性痤疮的治疗。对于中度以下的寻常痤疮一般不建议使用。如果适应证掌握不合理，往往会延误病情，耽误治疗或给患者带来不必要的痛苦。另外，有研究表明异维A酸累积剂量若<120 mg，kg者，复发率高达82％，因此建议对疗效不佳者应适当延长疗程。增加累积剂量，减低复发率。

2．8少见的严重痤疮的特殊类型

    在排除了上述所有可能性的前提下，这些患者很可能属于少数严重痤疮的特殊类型，如暴发性痤疮、聚合性痤疮、囊肿窦道性痤疮。这些类型的痤疮对痤疮一线药物的疗效大多较差，需要口服异维A酸治疗。对于其中的结节、囊肿性损害，Kligman建议使用以下数种治疗方案：①局部可应用糖皮质激素软膏，每天3次，连用5～7 d；②皮损内注射糖皮质激素2―3次，在3～4周内完成：③如果皮损持续3～4周仍不消退可考虑液氮冷冻治疗，每次持续10～20 s，2周重复1次。对于囊肿性损害可应用：①急性炎症期可局部使用或皮内注射糖皮质激素；②非急性期可使用液氮冷冻治疗。窦道性皮损治疗最为棘手，除配合常规抗生素和异维A酸I=1服治疗外，可以适当使用局部外用和皮内注射糖皮质激素治疗。如果脓液较多可手术引流。

2．9毛囊皮脂腺有效药物浓度不足

    一定程度上，毛囊皮脂腺药物的有效浓度不足常常与痤疮丙酸杆菌耐药性产生有关。大多数治疗痤疮有效的抗生素在毛囊皮脂腺均有相应的作用部位，给予大剂量的药物一般应显示出更好的临床疗效。但在一些非痤疮丙酸杆菌耐药的患者，存在对抗生素治疗耐受的现象。Eady等研究发现，这些患者皮脂腺分泌功能较普通痤疮患者增加，高水平的皮脂分泌率与局部毛囊皮脂腺导管的有效药物浓度降低直接相关。他们认为药物有效浓度降低可能是由于皮脂腺分泌增加，冲淡了局部毛囊导管的药物浓度。有效药物浓度若达不到最小的抑菌浓度，则痤疮丙酸杆菌的抑制率下降，从而进一步影响了痤疮的治疗效果。临床如果遇到对常规剂量抗生素治疗耐受的痤疮患者，除首先考虑细菌耐药的问题之外，还要考虑是否属于毛囊皮脂腺局部有效药物浓度不足的问题。必要时可以进行痤疮丙酸杆菌培养和药敏试验加以区别。解决因毛囊皮脂腺有效药物浓度不足引起抗生素治疗无效的方法有3种：①提高El服抗生素的用药剂量：②女性患者可联合使用抗雄激素类药物，如达英一35、螺内酯等治疗：③必要时给予异维A酸口服治疗。

2．10忽略了引起痤疮的病因治疗

    引起痤疮的病因主要有内因和外因两个方面。内因主要指机体内部与高雄激素分泌相关的因素，如肾上腺肿瘤、多囊卵巢综合征、先天性肾上腺肥大、库欣综合征等，以及遗传性因素如滑膜炎一痤疮一脓疱病一骨肥厚一骨髓炎综合征、尖头并指综合

征等。临床上对于突发严重痤疮的女性患者，特别是既往无痤疮病史的个体：痤疮伴有多毛、不规则的月经周期、声音改变、胰岛素耐药、雄激素性脱发等均应进行内分泌学检查，以确定机体是否存在内分泌异常。当高雄激素分泌的患者经常规治疗无效时，需系统应用抗雄激素药物或糖皮质激素药物。外因主要是指接触诱发痤疮发生的物质(矿物油、美容剂、洗涤剂、装饰剂等)，摄入各种致痤疮的药物(糖皮质激素、碘剂、溴剂、鱼肝油、硫氧嘧啶、异烟肼、对氨水杨酸、硫脲、苯妥英水化氯醛等)，炎热或潮湿的季节(热带痤疮、夏季痤疮)，局部机械性摩擦等。这些痤疮患者需针对病因进行治疗，去除相应的病因，痤疮皮损会自然消退，否则表现为对常规治疗痤疮药物的抵抗。

3难治性痤疮的一般治疗原则

    治疗难治性痤疮时，笔者主张首先根据患者的具体情况，分析病因，然后针对不同的病因采取相应的治疗措施。如患者对治疗依从性不够。需说服患者遵从医嘱，充分调动患者治疗的积极性：对痤疮丙酸杆菌耐药的患者需改用其他敏感抗生素或其他治疗药物。难以找到明确病因的，可考虑系统应用抗雄激素药物、异维A酸或糖皮质激素等。难治性痤疮在临床上并不少见，治疗时需要对不同患者进行具体、细致的分析，对上述可能的原因一一予以排除，最后得出正确的结论。根据分析结果及时采取有效措施进行治疗。在最大程度减低不良反应的前提下，尽快使病情得到有效的控制。随着病情的不断改善，患者的焦虑、抑郁等不良心理状态可得到有效的缓解。这样更有利于疾病的进一步治疗，从而形成痤疮治疗的良性循环。切不可盲目使用一些作用较强但不良反应较重的药物，如异维A酸、达因一35等，以免延误治疗或给患者带来不必要的负面影响。