晚期胃癌的规范化个体化药物治疗河南省肿瘤医院内科陈小兵

河南省肿瘤医院 陈小兵

晚期胃癌患者的治疗手段，包括化疗、靶向治疗、放疗、姑息性治疗等。如何科学选择一线/二线/三线治疗呢？首先，在宏观上，要坚持“整体观念，全程管理，科学决策，人文服务”的战略；其次，面对每一位胃癌患者，在微观上，要在“东张西望”（东张：借鉴日本、韩国等东方国家；西望：参考美国、欧洲等西方国家）的基础上，坚持“遵循指南，参考经验，结合意愿，个体决策”的战术！

【一线化疗】

NCCN指南：(改良)DCF、(改良)ECF、氟尿嘧啶和顺铂均为1类证据，两药方案毒性较低，可优先考虑，对于体力状态评分较高的患者，可考虑三药方案。

ESMO指南：推荐姑息化疗，对Her-2阴性患者，采用铂类+氟嘧啶双药或三药方案，对HER-2阳性患者，采用曲妥珠单抗+CF/CX，此外，还可以参加新药临床试验。

总体来说，亚洲地区以两药联合方案为主流，考虑疗效与毒性平衡，欧美地区则以三药联合方案（ECF/DCF）为主流，强调较高的肿瘤缓解率与疗效。

为了便于普及晚期胃癌的规范化治疗，陈小兵教授将国家卫计委合理用药专家委员会的诊疗规范整理成如下表格供大家学习：

临床上对两种亚型的胃癌治疗亟待突破，一是弥漫型胃癌，易对化疗药物耐药，二是胃癌腹膜转移，在这里，陈小兵教授也向大家介绍了国内最新的研究成果，对弥漫型胃癌采用含替吉奥的化疗方案，对胃癌腹膜转移采用紫杉醇腹腔灌注加口服替吉奥。

【二线化疗】

NCCN指南：需参考一线已使用过的药物及当时的体力状态，总体来说，用药以伊立替康，紫衫类为主。

2010年后，晚期胃癌的二线单药化疗终于证实优效于 BSC or ASC

2013~2014年，靶向单药与靶向联合化疗加入了二线治疗战场

小结：1.二线化疗方案降低死亡风险达34%

2.客观疗效（Objective response rate ，ORR) : 10%

3.疾病控制率（Disease control rate ，DCR) : 40%

4.不同的化疗方案与给药时程并没有影响疗效结果

【三线化疗】

三线化疗药物，目前尚无规范和标准。

我国首个完全自主研发的靶向药物阿帕替尼，已经在国内上市，目前推荐用于三线治疗。其疗效与安全性有待临床进一步验证和观察。其具体作用机制将在下面的靶向治疗部分介绍。

【靶向治疗】：曙光乍现，一、二、三线全面覆盖

一线分子靶向治疗：Her2靶点开启靶向新时代

her2在胃癌过表达大约20%。目前仅有Trastuzumab单抗成功显示对于胃癌治疗有显著的获益，另一个小分子Lapatinib 则宣告失败。

ToGA研究,开启了胃癌靶向时代新时代,研究显示Her2高表达患者, Trastuzumab联合化疗方案能显着提升治疗效果,延长生存。

目前正在开展中的研究主要有：在Trastuzumab的基础上加入pertuzumab单抗后，疗效是否会更好。评估对于Her2过表达的晚期胃癌一线治疗失败复发后, T-DM1单药对比紫杉醇类药物的疗效。我们期待最终研究结果。

二线分子靶向治疗：VEGF靶点首获成功

　　雷莫芦单抗(ramucirumab)：为新的VEGF靶向单抗,直接作用于VEGFR2,相继开展的“REGARD”（确定单药雷莫芦单抗有效）与“RAINBOW”研究（显示雷莫芦单抗联合紫杉醇疗效可喜），结果均显示对于晚期胃癌2线治疗能延长OS,为目前首个在胃癌临床应用中取得突破的VEGF单抗。

三线分子靶向治疗：VEGF靶点再有斩获

　　阿帕替尼(Apatinib)：为中国自主开发成功的靶向VEGF的小分子靶向药物,临床研究已经证实，用于2线治疗失败后晚期胃癌,相对BSC有较好的OS获益。

目前正在开展中的研究：充满期待

　　-针对没有治疗过的晚期胃癌或者胃食管接合处肿瘤的c-met高表达性患者,探究ECX方案联合Rilotumumab单抗是否有更好的治疗效果。

　　-针对晚期胃癌或胃食管接合处肿瘤的met高表达性患者,探究mFOLFOX6联合Onartuzumab单抗是否有更好的治疗效果。

胃癌靶向药物治疗展望

　　-对晚期胃癌1线治疗失败患者, REGARD研究显示ramucirumab单药的2线治疗疗效,并且与docetaxel及irinotecan在OS生存获益是可比较的。

　　-此外Ramucirumab的另一个关键RAINBOW研究为首个III期试验证实了联合紫杉醇的2线治疗能显著改善OS。

　　-另一个热门研究的靶点为c-Met, Rilotumumab与Onatuzumab相关试验正开展中。

　　-其他包括基因为基础及免疫相关的研究结果的进行与发表,使胃癌的药物治疗将带来更多的曙光与进展。

　　基因分型

　　基因分子分型引领的精准医疗，更可能带给临床个体化治疗更实际的帮助,对于方案的选择性能提供具体的参考依据,引领胃癌个体化的突破。基因测序可帮助肿瘤患者进行个体化治疗，从而达到较好的治疗效果。美国临床肿瘤年会发布的研究结果表明，80%多的医生在肿瘤基因测试后改变了原来的治疗方式。

【胃癌规范化个体化药物治疗总结】

　　一线治疗

　　两药方案化疗“高效低毒”，是一线首选(氟尿嘧啶类如替吉奥+铂类)

　　三药联合，对PS评分高者可考虑(DCF/ECF及其改良版)

　　HER2阳性患者，推荐添加曲妥珠单抗联合化疗

　　二线治疗

　　参考一线已使用过的药物及PS评分，进行个体化治疗

　　以伊立替康为基础的方案，或紫杉类药物均有获益

　　二线后治疗

　　最佳支持治疗为主，阿帕替尼显示出初步疗效

最后，用药如用兵，细节决定成败。在科学制定治疗方案的同时，还要注意常用化疗药物的毒性反应及注意事项。