主动脉粥样硬化和脑栓塞

    多个研究者已经证实临近主动脉的粥样硬化是一项危险因素，能够成倍增加中风风险，病变可以在心脏外科手术触诊时发现，或者由经食道超声和主动脉周围超声发现41，66，67。主动脉粥样斑块或来自于术野的其他碎片的栓塞是心脏手术后中风和重大神经系统损伤的一个重要的病因学因素，这个问题已不存在疑问。在罗奇和其他人的研究中，经食道超声广泛应用之前，外科手术触诊中发现主动脉粥样硬化的患者中风发生风险比整体高5倍41。进一步的病理学诊断也已经发现近期接受体外循环下心脏手术的患者和动物的大脑中毛细血管小动脉肿胀57。大部分研究认为栓塞性改变会随时间消失，这种栓塞性改变在术后数周至数月调查的患者或死亡的动物中并非普遍。许多调查者使用经食道超声心动图和主动脉周扫描，已经证实在神经系统损伤和主动脉粥样硬化程度之间存在联系，尤其是升段和主动脉弓，然而，在主动脉周扫描时，更多地是用主动脉降段作为一个预测因素。在主动脉干预过程中，例如主动脉插管、主动脉阻断或开放、利用主动脉侧夹钳以及其他心脏非主动脉操作，使用经颅多普勒和颈动脉超声可以发现大量的大脑栓塞证据，从而进一步证明栓塞是神经系统损伤的一个重要因素。然而，或许正如预期的那样，经食道超声和主动脉周围超声发现的主动脉粥样硬化与神经系统损伤之间的联系比后者与栓子数量的联系更紧密。这种差别可能和无法区分是空气栓子还是颗粒栓子有关，从而证明了这些因素对于神经系统整体损伤的重要性。北京大学肿瘤医院麻醉科范志毅

    栓塞是神经损伤的一个重要部分，最新和最有说服力的证据来自新的弥散加权成像（DWI）和灌注加权成像（PWI）技术，这些技术证明冠状动脉搭桥术和主动脉瓣手术后有大于45%的患者出现新的损伤图象68。

这说明神经损伤正在发生，但是中风和认知下降的临床表现可能和损伤部位有关。发生在内囊部位的小损伤可能会发生严重的中风，而发生在额叶和小脑的大的梗塞不经过大量功能性检查可能无法发觉。

    尽管主动脉粥样硬化与中风之间有显著相关性，但它与POCD的相关性却并非显著。我们和其他研究都未能证实主动脉粥样硬化严重程度与POCD发生率之间有明确的相关性69。不过，一些研究已经证实大脑栓子增加与认知下降程度的关联53。

低灌注

    自从1965年Gilman作出经典研究，心脏手术过程中非搏动灌注和低血压被认为与我们之前提到的许多神经损伤有关70。老年人的分水界脑梗塞，尤其伴有颈动脉疾病时，是这种相关性的一个重要因素70。而且，Caplan认为低血压可能会降低血流速度，将分水界部位的微小血栓携带出去，所以，正如心脏外科手术中所看到的那样，低血压引起分水界梗塞的可能性增加71。

    Gold 等人近行了一项随机前瞻性研究，把体外循环下进行冠状动脉搭桥术的患者分为高灌注压组（平均动脉压[MAP]80-100mmHg）与低灌注压组（50-70mmHg）72。此试验病例数240例，比较两组之间心脏和神经功能结果，单项评估之后无统计学意义。综合评估（心脏功能和神经功能）显示高灌注压有益，说明至少低灌注压部分增加了心血管损伤72。Hartman对这些病人中的188名使用经食道超声，比较了主动脉粥样硬化的严重程度，表明神经损伤的首要推动因素是主动脉粥样硬化73，74。他进一步说明对于严重动脉粥样硬化的个体，高灌注压与神经损伤的发生率下降有关。这表明在发生栓塞风险高的人，灌注压可能决定了损伤严重程度73。在主动脉粥样硬化严重的情况下中风和平均动脉压有关，减低灌注压和认知下降之间的关系还无法证实。我们用更新的、更加精细的血压记录方法检查了低温体外循环下平均动脉压和术后认知功能之间的关系。此外，因为高龄是重要的致病因素74，75，我们分析了年龄与MAP之间的关联。

    经过机构审查委员会批准签字，患者知情同意之后，260名需要体外循环下做择期心脏手术的患者入选。所有的患者年龄大于等于21岁，排除标准包括：脑血管疾病史（中风史，有症状的颈动脉杂音或者有记录的短暂脑缺血发作），酒精或者是药物滥用史，精神疾病史（曾住院治疗或当前住院时需要药物治疗），未控制的高血压（舒张压>110mmHg或者住院期间需要进行干预降低血压），肾脏疾病（肌酐>1.8），活动性肝病（肝功检测异常），或者文化水平在七年级或以上。在手术前一天和出院前一天（大约术后7-10天）进行一系列神经心理学测试，包括情感和认知功能76。

入选的260名患者中，237名完成了术前和术后神经心理学测试并获得了MAP和体温数据进行分析（19名患者拒绝术后测试，4名患者术中的MAP和体温数据信息不适合分析）。将237名患者的体温和MAP数据以间隔1分钟做成图表回顾。总共有26642个时间点参与评估，0.5%的时点（136点）人为排除。所有病人需测量的MAP和体温数据包括初始MAP，平均MAP，AREA50，T5AREA50，最低体温，最高体温，5分钟最快复温速率和大于98.6FH（37℃）的温度范围。

所有7种认知测量方法的多因素线形回归分析表明MAP或者复温速率与认知下降之间没有显著关联。部分数据与之前公布的报告类似，术前评分（7/7），年龄（5/7），受教育年限（5/7），最大C（a-v）O2,(2/7)之间有一贯的显著性关联76。尽管MAP和复温速率对认知下降无主要影响，两个实验中，年龄与这些变量的相互作用有显著相关性（p<0.05）。随着年龄的增长，出院时数字信号试验中的AREA50能够预测认知下降增加（p=0.005）。间隔5分钟测量的MAP或者严重的低血压发作没有表现出额外的主要影响或者相互作用。象年龄的影响一样这些没有显著性影响的相互作用表明这些变量对认知功能有不同影响。在认知下降风险增加的老年患者，低灌注也许和认知下降增加的风险有关。

全身炎症反应

已知心脏外科手术与严重的全身炎症反应有关，尤其是应用体外循环时。全身炎症反应可能在综合的损伤严重程度中起作用，但很少有数据支持它是单独的病因因素。Westaby研究了一组冠脉搭桥术的病人，发现炎症标志物与认知损伤之间没有显著相关性，并且我们也找不到这种关联77，78。然而，这些因素可能是参与而非病因因素。这样，当发现并更好的理解了损伤的严重性和其他易感因素间的关系时，我们也许就能够进一步确定这些因素对于神经和认知损伤的重要性。最近有两个试验评价了心脏外科手术中补充抑制因子的作用，发现在术中和术后24小时持续使用C-5补体抑制剂对认知下降有虽小但可测出的良性效果。但是这两个试验中神经或认知功能的总体下降没有统计学上的改变。

抑郁症

    抑郁症已经得到研究，因为它与心脏外科手术有关，并且发现抑郁症是心脏术后长期生存率的重要预后因素6。但是将抑郁症作为短期认知改变的一个研究因素时，不能证明轻度抑郁症与急性认知改变有显著相关性。另一方面，许多研究者，包括我们自己能够证明抑郁症和长期认知下降有关79。是认知下降导致抑郁症更加严重还是抑郁症导致认知功能随时间下降，需要纵向研究来确认。

遗传因素

    在神经保护领域的一项有趣的进展是心脏手术相关的神经损伤的遗传倾向性或易感性领域。在这个相对较新的围术期遗传学和神经病学科，有许多新的发现，包括我们PEGASUS调查组最近研究了1635名在体外循环下进行心脏手术的患者。从围术期取得的血样中分离DNA，分析26个不同的单个核苷酸。用多变量逻辑回归模型测定临床及遗传特性与中风的关系。

    使用置换分析校正基因内部相关研究中的多重比较。1635名病人中，28名（1.7%）发生中风，都包含在最终基因模型中。583（35.7%）名病人同时存在2个C反应蛋白微小等位基因（CRP；3’UTR 1846C/T）和白细胞介素-6（IL-6；-174G/C）基因多态性，与中风有显著相关性（比值比〔OR〕：3.3；95%可信区间〔CI〕：1.4-8.1；p=0.0023）。在一个多变量逻辑回归模型中，年龄，体外循环和白细胞介素-6的核苷酸多态性的结合仍然与中风有显著相关性（p=0.0020）。与炎症有关的遗传因子可以使中风发生率增加3倍，超过其他临床危险因素，从而为神经保护策略的未来风险分层打下基础。

    1997年的一项研究中最先描述了一个人的基因构成可能会改变心脏手术后认知结果的可能性21。在那个研究中提出载脂蛋白E假说，即具有载脂蛋白E4等位基因的患者体外循环后的认知功能较差。尽管有些争议80，这个假说可能是我们理解个体遗传变异性在减轻大脑对手术的反应中发挥复杂作用的开始，以核苷酸多态性（SNPs）为代表。尽管这个假说提出了这种阳性相关性，但其他人无法在主要白种人群中得出同样研究结果，使得这个发现是“有争议的”80。

    Mathew等人81阐述了磷脂酶A2（PLA2）作为血小板整联蛋白受体GPIIb/IIIa的组成成分糖蛋白（GP）IIIa的组成成分的特性，并且检测了它对心脏术后认知结果的影响。在他们的研究中，一项多变量分析显示磷脂酶A2的基因型与MMSE得分下降有显著相关性（p=0.036）。这种对大脑不利的机制可能与增加的高凝状态的作用有关，这点已经在冠状动脉血栓形成和心肌梗死的调查中有所表明82，83。围术期认知下降有关的基因检测进展复制了基因领域中从单个候选基因到多个候选基因再到基因组扫描的技术进步过程。

    Mathew和同事也假定候选基因在调节炎症反应、细胞矩阵的黏附/相互作用、血栓形成凝结、脂代谢和血管反应性等多种生物途径与术后认知功能障碍（POCD）有关81。在一项前瞻性同期研究中选取513名（86%是欧洲美国人）体外循环下冠状动脉搭桥术病人用质谱分析对37个核苷酸多态性组进行基因定型84。这些核苷酸多态性与术后6周认知下降之间的相关性根据年龄、教育水平、基线认知功能和人口结构使用多重逻辑回归进行检测。用置换分析来说明多重实验。

    研究发现欧美人中（n=443）C-反应蛋白1059G/C核苷酸多态性（比值比：0.37；95%可信区间0.16-0.78；p=0.013）和硒蛋白P1087G/A 核苷酸多态性（OR：0.51；95%可信区间：0.30-0.85；p=0.011）的小等位基因与认知障碍降低有关。据观测术后认知功能障碍的发生率在C-反应蛋白1059C等位基因携带者中占20.6%，硒蛋白1087A等位基因携带者中占15.2%。没有携带这两种等位基因的患者认知下降的发生率为40%，有较大差别（图86-8）84。

存在微小等位基因复制的患者围术期血浆体外循环和血小板激活程度也显著降低，为观察的等位基因相关性提供了生物学支持。这些结果显示了选择素和体外循环基因在调节心脏手术后认知下降的易感性的作用，可能有助于鉴别那些可能受益于围术期抗炎策略目标的风险人群。识别出与损伤和后遗症的发生率下降有关的遗传和机械因素，有助于我们探索保护途径，提供围术期遗传学筛选的机会，鉴别有大脑损伤风险的病人和最可能受益于保护干预策略的病人。

麻醉

ISPOCD和研究组Monk等人把心脏手术后6周的认知损伤比做非心脏手术后的认知下降1，85。我们和其他的研究人员发现非心脏手术认知下降的发生率最初比心脏手术发现的认知损伤低，可以和60岁以下的人群相比。然而，随着非心脏手术人群的老龄化，老年外科患者认知下降的发生率增加，证明全身麻醉后做大型非心脏手术的患者会发生认知下降85。

尽管在心脏和非心脏手术中存在手术压力和之前证明的许多可能起作用的病因学因素，麻醉作为一个可能的病因因素在细胞培养和全部动物实验中已经证实86，87。全身麻醉药，尤其是吸入麻醉药可能引起淀粉沉淀或者蛋白质折叠差异，能够改变长期或者短期认知功能86，88-92。

    已知异氟烷能提高β-淀粉蛋白（Abeta）寡聚化和产生，增强蛋白的细胞毒性，在最近的研究中，还发现可以减少细胞凋亡。Xie等人在一个神经胶质瘤的细胞培养模型中发现，暴露在2%的异氟烷6小时，可以减少细胞凋亡，并具有剂量依赖性的，刚果红能够抑制异氟烷在H4型人类神经胶质瘤细胞减少凋亡的作用90。作者做出以下结论，异氟烷有助于充分说明阿尔茨海默神经病发病机理，提供了麻醉急性影响即谵妄危险因素与长期痴呆后遗症之间看似合理的联系。

    尽管有细胞学证据，但没有临床数据支持重复全麻会显著改变认知功能。需要有进一步的纵向试验和动物研究来解释到目前为止观察到的任何变化是否都与真正的临床后遗症有关。

已经存在的脑血管疾病或者有记载的大脑异常情况

    许多调查者对计划进行心脏手术的患者进行术前检查，包括对无症状的老年患者采用MRI和CT扫描。这类人群中无症状梗塞并非少见，可能和后来的认知下降或者痴呆有关68。Goto 等人做了一项最大的研究。他们选择421名计划实施冠状动脉搭桥术的患者，其中126名（30%）术前有小的脑梗塞，83名（20%）有多发梗塞93。令人惊讶的是50%的患者术前有大脑异常情况的证据。因此，病人本身特性可能对术后出现的神经损伤起重要作用，包括动脉粥样硬化疾病比较严重和潜在的认知或神经贮备较少的患者，术后就会表现出更严重的损伤症状。Floyd等人证实术前MRI损伤和术后发生新损伤的风险之间的相关性68。他们研究了34名患者，MRI证实6名患者有新的损伤。之前存在的白质疾病越严重，新的损伤发生可能性越高。他们把术前MRI损伤定义为术后可能发生新损伤的最好的预测因素之一68。

结论

    尽管围绕心脏和非心脏术后认知功能障碍的发生率和显著性存在争议，但认知下降的患者存在可测量的生活质量的下降，从而抵消了手术的受益。本章讨论了许多可能的病因，包括麻醉和手术；然而，在我们能够更好地理解所有这些因素如何与认知下降结果相互作用之前，除非干预措施是低风险的，否则很难采取积极有效的干预措施。我们需要正确理解个体存在的风险，对人群采取干预措施可能存在的高风险，复制出低风险个体的生化或生理反应，对存在长期认知下降风险的人群采取有效的干预措施，使受益潜力最大，风险最低。

图表及参考文献请查阅原著相关章节

摘自 范志毅主译 《麻醉学》 科学出版社 翻译 韩芳 审校 董稳 刘瑞昌