皮肤硬化性疾病

　　皮肤硬化是指因真皮胶原纤维增生和细胞浸润，真皮或皮下水肿而引起的局限性或弥漫性皮肤组织硬度增加、发紧和弹性降低等皮肤改变;而皮肤硬化性疾病是指以皮肤硬化为特征的包括各种不同病因的一组疾病。现根据病因分类将可以引起硬皮样病变的疾病分述如下。

　　免疫异常

　　(一)系统性硬皮病：为可累及皮肤、消化道、肺、心脏和肾的全身性疾病。皮损大致可分为水肿期、硬化期和萎缩期。根据皮肤受累程度和血管的改变，本病可分为肢端硬化症(占95％)和弥漫性硬皮病(5％)两型。此外尚有亚型CREST综合征。

　　本病成纤维细胞胶原合成率增高，原因可能是存在高胶原产量成纤维细胞亚群，毛细血管内皮细胞的损伤也可能是引起纤维化的原发因素;约20~30％病人有特异性很高的标志抗体―SCL-70抗体(在弥漫型中可高达60％)，24％病人有抗着丝点抗体(CREST综合征中阳性率可达49~96％)，在弥漫型病人中可有抗核仁抗体。以上三种较特异的抗体有助于分类和判断预后。

　　(二)嗜酸性筋膜炎：1974年由Shulman首先报告。好发于前臂和小腿，发生紧张性水肿，继而硬化，其下方组织固着，皮肤和皮下组织肥厚，表现为结节性或硬斑病样斑块。大静脉和肌腱部位可呈明显条沟状凹陷，上肢皮肤可呈桔皮样外观。面部和指(趾)很少受侵犯，常无雷诺现象，内脏一般不受侵犯，病程缓慢，预后好。实验室检查主要有高丙球蛋白血症、末梢血嗜酸细胞增高。皮肤组织病理变化主要在深筋膜，呈弥漫性筋膜增厚，有嗜酸粒细胞和淋巴细胞浸润。

　　(三)皮肌炎：是皮肤和肌肉的弥漫性炎症性疾病。皮肤发生水肿性红斑，肌肉发生炎症变性而致无力、疼痛。约10％的病人在患病后6月~3年可发生皮肤硬化改变，称为硬化性皮肌炎。

　　(四)混合结缔组织病：1972年Sharp等首先报告，同时具有SLE、系统性硬皮病和皮肌炎的临床特点。典型的临床症状包括雷诺现象、多关节病、手部肿胀呈香肠状、手指硬化、食道运动减弱和肺动脉高压。实验室特征为血清中有高滴度的抗RNP抗体和直接免疫荧光试验显示表皮细胞核内有IgG呈斑点(或颗粒状)型沉积。

　　(五)移植物抗宿主病：是由于移植组织中的免疫活性细胞与免疫受抑制的、组织不相容性抗原受体者的组织间反应所引起的疾病。皮肤是主要的靶器官，其临床表现在早期可发生扁平苔藓样损害，其后可发生硬皮病样皮疹，主要见于上肢、面部和躯干，其皮肤改变在临床和组织学上与硬皮病均不能区别。DIF显示在基底膜和真皮血管周围有Ig和补体沉积。

　　代谢或内分泌异常

　　(一)硬肿病：90~95％病人在传染性急性热病后1~6周开始发病。皮损开始于头颈部，最后累及四肢，但手足不受累，皮损硬而发亮，不能捏起，呈非凹陷性肿胀，由于肿胀可致吞咽困难和关节活动受限。病理组织学变化为真皮增厚，胶原纤维肿胀、均质化，间隙增宽，其间充满丰富的基质，用组织化学染色可证实为酸性粘多糖。

　　(二)迟发性皮肤卟啉症(PCT)：嘱肝性卟啉病，发病与饮酒、服用雌激素等有关。皮损好发于露出部位，常由光照和轻微外伤引起，包括水疱、皮肤脆性增加、多毛、色素沉着等，约1/3的病人在发病多年后可发生硬皮病样损害，见于面、颈、头皮、胸和手背皮肤，皮肤变硬，局部毳毛消失，色素改变明显，面部皮损酷似系统性硬皮病。皮肤组织病理改变为胶原束增厚，整个真皮有PAS阳性耐淀粉酶物质。患者尿中卟啉排泄异常增加，均有肝脏损害。另有土耳其中毒性卟啉症，为发生于土耳其的因接触外源性化学物质六氯化苯引起的PCT样综合征。

　　(三)硬化性粘液水肿：是粘液水肿性苔藓的一种特殊类型。皮损常累及手指背、足背、四肢伸侧、胸部及面部，特征性损害为圆顶形丘疹，有蜡样光泽，常从毛囊为中心，在密集的丘疹下皮肤弥漫性浸润、增厚，呈硬皮病样改变，但可活动和被捏起，严重或晚期患者可出现四肢、指趾弯曲受限及张口困难，临床上似系统性硬皮病，但损害仅限于皮肤。组织病理上以皮肤内成纤维细胞增生和酸性粘多糖沉积为特征。

　　(四)新生儿硬化症：为一严重的新生儿皮下脂肪凝固性疾病，常于出生后一周内发病，开始于颊部、小腿背面和臀部皮肤变硬，呈蜡样外观，严重时可侵及全身。患儿体温低下，脉搏微弱，常可合并肺炎、腹泻，黄疸和败血症等而死亡。组织病理变化显示皮下脂肪细胞增大和脂肪小叶间结缔组织间隙增宽，脂肪细胞内见针状结晶，旋光显微镜下呈双折光。

　　(五)原发性系统性皮肤淀粉样变：系淀粉样蛋白沉积在间质中所致，累及心、肝、肾和胃肠道等许多脏器，常有巨舌。皮损约占25％，以面部紫癜最常见，其他有散在或融合的丘疹和斑块，少数患者有坚硬的皮肤和皮下结节，似硬皮病或粘液性水肿，波及手指时局部红肿变硬。患者血浆γ-球蛋白升高，骨髓浆细胞增生，尿中有Bence-Jones蛋白。

　　(六)苯丙酮尿症：为一种罕见的遗传病。因苯丙氨酸氧化酶缺乏，引起血液内苯丙氨酸蓄积，尿中出现苯酮酸和苯乙酸，苯丙氨酸抑制了酪氨酸-酪氨酸酶反应，使黑色素减少。临床上表现为毛发和皮肤色素减退，白斑部位易发生湿疹，常对光过敏，皮损可呈硬皮病样改变。并常伴有智力障碍。

　　(七)糖尿病性硬肿病：由于长期患糖尿病可使颈、背部上方及肩部皮肤硬化增厚，症状同硬肿病，但无压痕，即使糖尿病被控制，病变也很少减轻。此外，30％的糖尿病人有部分或轻度关节僵硬，其中1/3有明显的皮肤肥厚，表现为腊肠指，皮肤肥厚以手指末端为主，很少累及手背，皮肤硬厚不可捏起，病理组织象与硬皮病相似。

　　环境因素

　　(一)职业性皮肤硬化症：最多见的是因接触氯乙烯、三氯乙烯、聚氯乙烯而致的肢端――骨皮质溶解症(氯乙烯病)，具有三联的临床症状，即雷诺现象，硬皮病样皮损和骨溶解性损害。硬皮病样皮肤改变的表现各异，从腕部和手指背侧的象牙小丘疹到手部皮肤全部粘连，伴手的活动受限，面部皮肤红、硬化，末节指骨的溶解性损害使指甲变短。有些病人脱离接触后，皮肤的硬皮病样损害可自然消退。此外，长期接触环氧树脂、硅、有机溶媒和杀虫剂者也可以产生相似的皮损。

　　(二)Erasmus综合征：为矽肺并发硬皮病的一种罕见疾病，肺有纤维化征象，且矽肺发生在硬皮病之前。本病可能与二氧化碳的细胞毒性作用引起细胞免疫功能降低有关。

　　(三)药物：用博莱霉素治疗肿瘤时，除可发生脱发、口腔炎和甲变化等常见副反应外，还可见到一些少见的变化，既色素沉着和皮肤硬化，后者表现为手部发生浸润斑、结节和带状损害，晚期可产生指端坏疽，重者影响手功能。其组织学变化似硬皮病，其发生机制与博莱霉素可刺激胶原和氨基多糖合成的能力有关。

　　维生素K肌注后也可引起硬皮病样皮下组织炎(腰臀部)，先在注射处出现红色斑块，并扩展，两侧损害可在腰骶部融合，皮下组织逐渐发生浸润，数月后形成象牙色的局限性硬皮病样损害，与深部组织粘连。组织象为真皮网状层、皮下组织和筋膜的硬化和炎症。

　　此外，服用异烟肼、喷他佐辛和卡比多巴也偶可发生类似的损害。另有人类辅药病―注入硅酮和石蜡后发生，其发生是一种自身免疫反应。

　　(三)中毒性流行性综合征：是1981年在西班牙因摄入变质后经处理过的菜油而流行的一种多系统的新病种，临床上分为急性期、间歇期和慢性期，主要侵犯呼吸系统、心血管系统、神经系统、消化系统和血液系统。大部分患者均有皮肤损害，在慢性期(发病4~5月后)病人多出现硬皮病样皮损，表现为皮肤硬肿、无皱纹或皮肤硬而发亮，四肢近远端常同时开始发病，大多数均有硬皮病的其它特征―雷诺现象、吞咽困难、关节活动受限、四肢关节屈曲挛缩和手部X线摄片显示广泛性骨质疏松。

　　(四)嗜酸粒细胞增多―肌痛综合征。已报道有1500例，与摄入L-色氨酸有关，有严重的致无能力的肌痛及外周血嗜酸性粒细胞增多。

　　(五)PUVA治疗：可发生硬皮病样改变，组织学检查显示光线性弹力纤维变性改变。

　　新生物

　　(一)类癌综合征：系恶性内分泌肿瘤，可产生5-羟色胺、胰舒血管素、组胺和前列腺素等而引起明显的皮肤、消化道、呼吸系统、心脏和肝脏症状。其皮肤表现有阵发性血管舒缩现象，面部毛细血管扩张和持续性红斑、色素沉着和糙皮病样改变，并逐渐波及到全身，但无雷诺现象和内脏病变，ANA呈阴性。组织象为胶原纤维增粗和均化，弥漫性水肿，血管壁增厚，血管周围淋巴细胞和肥大细胞浸润。其原因可能是长期5-羟色胺增加引起的真皮胶原纤维增生或是胰舒血管素起主要作用。

　　(二)POEMS综合征：本病系Shimpo(1968)首先描写，多数病人伴有浆细胞恶病质变化。1982年Bandwish把本病的主要临床特征多发性神经病变、器官肿大、内分泌病、M蛋白和皮肤变化的英文首字母缩写为病名，称为POEMS综合征。皮肤变化包括色素沉着、硬皮病样改变、血管瘤、多毛、毳毛硬毛化、多汗症和甲改变等，硬皮病样改变的发生率为77％，表现为皮肤绷紧、增厚、肿胀、肢端硬化不能握拳、舌系带变短和雷诺现象等。皮肤活检符合硬皮病改变。

　　先天性

　　(一)先天性皮肤异色症：为常染色体隐性遗传病。常在出生后3天~6月间发病。皮肤症状包括皮肤异色症、毛发减少、对光过敏、甲营养不良、在四肢和手足部可发生硬化性疣赘状小结节，尚可有先天性白内障、骨骼缺陷、齿缺损和内分泌紊乱等。

　　(二)硬化性皮肤异色症：患者有肢端硬化，同时伴有皮肤网状色素沉着，萎缩和毛细血管扩张。

　　(三)Werner综合征：主要临床表现有硬化性皮肤异色症。毛发灰白和脱发，身材矮小和老人貌、白内障、骨质疏松、性功能减退和糖尿病。

　　(四)肢骨纹状肥大：出生时或少年时发病，一侧肢体疼痛运动受限，骨X线片示不规则形骨硬化阴影，同时在遮盖部的皮肤上发生线状硬皮病。

　　(五)厚皮性骨膜增生症：分特发性和获得性两种，前者为常染色体显性遗传，后者继发于肺癌，症状有(1)前臂和小腿皮肤增生、硬化;(2)杵状指样手足部骨膜增生;(3)回状颅皮，病理象示真皮增厚，胶原纤维数量和大小增加，成纤维细胞和基质量两也增加。

　　(六)僵硬皮肤综合征(stiffskinsyn)又称先天性筋膜发育不良。属常染色体显性遗传，1971年由Estenly等首先报告，可能属粘多糖类病，在出生或婴儿早期即可出现皮肤局限性僵硬，硬度如石，伴关节活动受限或轻度多毛，皮损以腰部及臀部最为严重，但手足皮肤正常，皮损病理示真皮有较多粘多糖沉积，本病目前无特殊疗法。

　　局限性皮肤硬化

　　(一)局限性硬皮病：分为点滴状、斑纹状、线状或带状及泛发性硬斑病。皮损一般仅限于皮肤和皮损的皮下组织，其下的肌肉偶也可受侵，但内脏不受累及。

　　(二)慢性放射性皮炎：常由于长期、反复小剂量放射线照射所致或因接受大剂量射线引起急性放射皮炎转变而来。多在接触射线数年后在照射部位发生皮肤异色症，同时伴有皮肤硬化、溃疡，甚至发生恶变。

　　(三)木村病：好发于耳下腺部位，皮肤增厚硬化，可能触及浸润的结节，无自觉症状。组织象为皮下组织有淋巴滤泡样结构和明显嗜酸细胞浸润，外周血嗜酸细胞增多，血清IgE增高。

　　(四)嗜酸性蜂窝织炎：系Wells1971年首先报道，临床症状分两个阶段：类似急性蜂窝织炎，唯局部温度不高，抗生素治疗也无效;发病后1~3周起，局部皮损逐渐变硬或呈皮下浸润性斑块或结节，与硬斑病相似，约经6周左右而自然消退，不留疤痕。皮肤组织病理检查显示真皮有显著嗜酸细胞浸润和有火焰样图形的炎症性肉芽肿。外周血象示白细胞增高，嗜酸粒细胞增多(成熟型)。