抗原变构肽——实现类风湿性关节炎“治本”

　　1999年，栗占国回国，仍致力于类风湿性关节炎的临床和发病机制研究，并在北京大学人民医院组建了自己的团队，继续深入探索类风湿性关节炎的分子发病机制，并围绕三分子复合物的核心——抗原多肽开展多肽免疫治疗的研究。该团队主要工作就是探讨如何对类风湿性关节炎进行特异性的治疗。由于这项研究首次在国际上针对类风湿性关节炎致病抗原进行免疫干预，具有原创性和前沿性，很快得到了国家杰出青年科学基金以及国家自然科学基金重点项目的资助;另外，还连续多年获得国家自然科学基金面上项目以及“863”等国家项目的支持。

　　该团队着眼于类风湿性关节炎发病的起始环节，希望能够通过特异性抑制致病抗原在致病中的启动作用，有针对性地阻止异常免疫反应，以期达到更好的疗效且减少不良反应。针对抗原多肽的结构特点，该团队通过人工修饰合成了抗原变构肽。细胞实验、动物实验以及患者提取物的实验结果显示：抗原变构肽能够竞争性抑制类风湿性关节炎抗原多肽和特异性T细胞相互识别的过程，并阻止下游的自身免疫应答，进而抑制和减轻类风湿性关节炎的免疫及炎症损伤。这种新型多肽还可以干扰与主要致病性抗原结构类似的多种抗原与免疫细胞的结合，阻止多种类风湿性关节炎靶抗原的致病作用。

　　相对于目前常用的非甾体抗炎药和免疫抑制剂这两类药物，这种非抗原性变构肽通过抑制致病性抗原对免疫细胞活化的作用，在类风湿性关节炎的起始环节抑制该病的病理过程，明显抑制关节炎造成的骨质破坏，并减少血清中的致病分子，从而达到“治本”的目的，而且可以避免或减轻上述两种药物使用过程中可能产生的不良反应。

　　这项研究成果得到了风湿病学和免疫学界的广泛关注，2007年中华医学科技奖二等奖就是对该成果的充分肯定。课题组共发表相关论文近百篇，其中30余篇发表在SCI收录的一流英文杂志上，整个研究还培养了20多名博士及硕士研究生。栗占国多次应邀在国际学术会议上作专题报告。由于研究的前沿性和独创性，该成果还获得了国内和国际的专利。

　　值得关注的是，除了一些基础的、机理上的研究是在美国完成的，主要后续研究工作都是原创性的，并且完全在国内完成，所有的成果都具有自主知识产权，项目的成功与国家自然科学基金大力支持和整个团队的紧密合作也是分不开的。

　　课题组主要参与者李茹博士认为，抗原变构肽在类风湿性关节炎发病的起始环节进行治疗的思路对其他免疫相关疾病治疗的研究思路同样有启迪作用。比如多发性硬化等疾病，目前还没有有效的治疗方法，但是抗原变构肽就可能对它产生良好的效果。