进入21世纪以后，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗取得了长足的进展。随着新药物的不断出现，人们开始作出多种尝试来打破NSCLC治疗模式的常规，而这些尝试也显示出了积极的意义，例如晚期患者（尤其是某些经过选择人群）的近期疗效得到明显提高，无进展生存（PFS）期得以延长。那么，如何使这些结果转化为最终的生存益处？“维持治疗”的概念应运而生，成为肺癌治疗中不可或缺的一部分。

　    继续维持还是换药维持

　　从维持治疗的起源来看，“继续维持”可能更符合维持治疗的本意，但也有劣势。这是因为在4～6个周期一线化疗之后，残余的肿瘤细胞大部分已是经过选择的“耐药克隆”，此时再用一线方案中的药物进行维持治疗，恐怕收效甚微。因此在许多学者眼中，维持治疗应该特指“换药维持治疗”。而多方面分析均提示，换药维持可能优于继续维持。
　　目前头对头对比继续维持与换药维持的临床研究尚不存在，但我们从探讨培美曲塞换药维持的JMEN研究和继续维持的PARAMOUNT研究中能得到一些有用的信息。
　　PARAMOUNT研究的入组者均为非鳞癌者，自维持治疗起的PFS期为3.9个月，较对照组延长1.3个月，疾病进展风险下降36％。而在JMEN研究中，非鳞癌亚组自维持治疗起的PFS期为4.4个月，较对照组延长了2.6个月，疾病进展风险下降56％。在某种程度上，这提示换药维持治疗可能优于继续维持。
　　而如果我们人为地设定一个一线治疗的期限，其实表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）类药物的治疗模式也可被认为是一线治疗+维持治疗的模式。在IPASS研究中，吉非替尼组的中位PFS期为5.7个月，而吉非替尼换药维持INFORM研究自维持治疗起的PFS期即为4.8个月，并且患者群为泛人群。这是否也提示TKI类药物换药维持可能优于一线治疗+维持治疗的模式？
　　到目前为止，获得总生存（OS）期延长的维持治疗Ⅲ期临床研究仅包括JMEN、SATURN研究（均为换药维持）。这可能也从一个侧面反映了换药维持治疗的优势。
　　换药维持治疗最为人所诟病的地方是――其是否仅是早二线治疗而已？与二线治疗的疗效是否相似？是否徒然增加了经济代价和不良反应？一项Ⅲ期临床试验，对一线吉西他滨+卡铂化疗结束后未进展者，随机给予立即多西他赛治疗或病情进展后多西他赛二线治疗。结果显示，前者的PFS期显著延长（5.7个月对2.7个月，P=0.001），OS期有延长的趋势（12.3个月对9.7个月，P=0.853）。而若仅对实际上接受了多西他赛治疗者进行进一步分析的话，这种益处就消失了。这说明，若能对患者进行足够密切的随访，确保其在疾病进展时能接受二线治疗，那么换药维持治疗与二线治疗的效果其实是等同的。但事实上这是很难做到的。可见，维持治疗的优势恰恰在于避免了患者丧失二线治疗的机会。
　　因此，对合适的患者进行维持治疗是合理的，并且换药维持可能优于继续维持治疗。而究竟如何解读这里的“合适”，就引出了下一个问题。
　　如何选择适合的患者
　　维持治疗可能的益处主要是减轻症状、延长生存期；其负面影响主要包括过高的经济代价和额外的副作用。由此，若排除经济因素，假如患者体能状态（PS）良好、由肺癌引发的症状未得到控制，则更可能从维持治疗中获益；而对于PS评分较差者，额外的副作用可能会降低其生活质量，甚至影响生存。
　　PS评分
　　3项吉西他滨维持治疗研究提示了PS的可能影响：2006年托马斯（Thomas）等报告的吉西他滨+顺铂后的吉西他滨维持对比观察的Ⅲ期试验；2010年的吉西他滨+卡铂后吉西他滨维持对比最佳支持治疗的Ⅲ期试验；2010年的吉西他滨+顺铂后吉西他滨维持对比厄洛替尼维持对比观察的三臂研究IFCT-GFPC 0502。其中，仅第2项研究的PFS是阴性结果，这可能与其PS评分较差者比例偏高有关（两组分别为56％和58％）。不过PS对维持治疗的影响可能主要体现在细胞毒药物上，其对不良反应较轻的靶向药物维持治疗影响不大。
　　一线化疗疗效
　　JMEN、SATURN研究都显示一线化疗后疾病稳定（SD）者的维持治疗益处更大。而在IFCT-GFPC 0502研究中，继续维持治疗组却是一线治疗缓解者获益更大。这可能再次体现了换药、继续维持治疗间的差异：前者因采用一线治疗外的药物进行维持，使一线疗效不甚理想的SD者得到进一步提高疗效的机会，而后者则使一线缓解者的疗效得到延续。不过，是否一线化疗疗效与维持治疗的联系也存在药物的差别呢？这需要进一步证实。
　　临床特征及分子靶标
　　JMEN研究已证实，非鳞癌亚组的疗效远优于鳞癌亚组：PFS期分别为4.4、1.8个月，OS期分别为15.5、10.3个月。
　　TKI维持治疗也可能存在优势人群：SATURN研究的中位PFS期为12.3个月，中位OS期为12.0个月，而在亚洲进行的INFORM研究中，中位PFS期达4.8个月，中位OS期达到18.7个月。虽然没有头对头的对比，但这可能提示TKI维持治疗对亚裔人群的益处会更显著，其本质恐怕还是EGFR基因突变。
　　在SATURN研究中，EGFR突变型、野生型患者与对照组的疾病进展风险比分别为0.1和0.78。 INFORM研究中，EGFR突变组、对照组的PFS 期分别为16.6个月对2.8个月，而野生型则为2.7个月对 1.5个月。虽然基因突变者样本量太小（SATURN 22例，INFORM 15例），使这两项研究的结果均欠说服力，但根据EGFR突变等分子靶标去选择适合维持治疗者将是最终结果。
　　关于NSCLC维持治疗，也许我们还站在十字路口上，但已开始有希望在前方，在不久的将来，必将有路标指引我们向正确方向前行。而东西方人种的差异，使得欧美研究所开辟的道路未必就适合国人，我们期待着更多亚洲乃至中国燃亮的灯塔。