全世界有0.3%-0.7%的孕妇患有癫痫,妊娠期若停用抗癫痫药物(AEDs)很可能难以控制孕妇癫痫发作进而增加孕妇和胎儿的死亡率。孕期服用AEDs是否会导致胎儿畸形,孕妇是否会将癫痫遗传给子女,妊娠期服用AEDs是否对孩子以后的精神状态和情感发展有影响,这些问题始终困扰着广大育龄期妇女和临床医生。如何为癫痫孕妇合理选择AEDs具有重要的临床意义。
既往数据研究发现致畸性最高的抗癫痫药物是丙戊酸(9.3%),其次是苯巴比妥(5.5%),随后是托吡酯(4.2%)、卡马西平(3.0%)、苯妥因(2.9%)、左乙拉西坦(2.4%)、拉莫三嗪(2.0%)。因此,正确选择AED及调整剂量尤其必要。
一、传统AEDs的致畸性
1、苯巴比妥:与婴儿唇腭裂和心血管畸形有关;
2、苯妥英:与婴儿畸形有关;
3、卡马西平:该药可干扰叶酸代谢,会增加神经管畸形的风险;
4、丙戊酸:孕早期服用丙戊酸可以造成胎儿脊柱裂、房间隔缺损、唇裂、尿道下裂、多指趾畸形、颅缝早闭症、神经管缺损等,甚至导致严重的胎儿丙戊酸综合征。
5、乙琥胺:一般在育龄期前即停止发作;
6、苯二氮卓类:与婴儿畸形有关;
二、新型AEDs的致畸性
1、拉莫三嗪:拉莫三嗪是治疗育龄期妇女特发性全面性癫痫与症状性部分性癫痫的首选用药,一般常与其他AEDs联用;研究指出与正常摄入量相比,当母体拉莫三嗪摄入量超过300mg/d时婴儿畸形率明显升高。由于妊娠期拉莫三嗪的药物清除率明显增高,导致孕妇体内血药浓度较低,所以妊娠期应密切关注拉莫三嗪血药浓度检测。
2、托吡酯:1996年美国开始将该药广泛用于癫痫的治疗,美国食品药品监督管理局现已将其认定为妊娠期D类药物(D类:对人类胎儿的危险有肯定证据,但尽管有害,对孕妇需肯定有利,方予应用。)孕妇服用托吡酯后出现胎儿小头畸形、先天性手指或足趾缺失、短指、趾畸形、宫内生长发育迟缓、多毛症、唇裂畸形、尿道口畸形等案例均有报道。
3、奥卡西平:奥卡西平曾在北美被广泛应用,一些回顾性报道证明单一使用该药治疗可能与婴儿畸形有关。
4、加巴喷丁:加巴喷丁易与其他AEDs相互作用,可降低其生物利用度。目前尚未发现该药与婴儿畸形明显相关的报道。
5、左乙拉西坦:左乙拉西坦为育龄期妇女癫痫全面性发作的一线用药。且多认为就左乙拉西坦的副作用而言,其是最安全的AEDs。
6、艾司利卡西平:艾司利卡西平是第三代二苯扎西平类抗癫痫药物,主要用于成人癫痫部分性发作的辅助治疗。2013美国食品药品监督管理批准其应用于临床将其评为妊娠期C类药物(C类:在动物研究中证实对胎儿有副反应,如畸形或使胚胎致死或其他,但在妇女中无对照组或在妇女和动物研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予),只有潜在获益胜过对胎儿潜在风险时才能使用。
癫痫孕妇分娩出的畸形婴儿可能是由于妊娠期服用AEDs而非母亲的遗传因素作用。与未服用AEDs的癫痫孕妇分娩出的畸形婴儿数量相比,所有AEDs都有一定的致畸性。其中丙戊酸与婴儿身体畸形和认知缺陷有明显剂量依赖性。由于婴儿畸形的分类十分复杂,很多躯体畸形出生时很容易被忽视,而认知能力的测试在儿童2-3岁时又很难进行,所以给临床研究带来很大的困难。目前研究尚未发现AEDs与某种固定类型的畸形完全相关。新型AEDs的致畸性小于传统AEDs,但其一般用于抗癫痫的辅助治疗,有关其单一用药的致畸性研究数据仍不确定。此外联合药物治疗的致畸性并不比单药治疗高。
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