分化型甲状腺癌治疗的临床研究

杨继文   综述        赵      校审吉林大学中日联谊医院核医学科赵

在过去的十年里，甲状腺癌的诊治发生很大变化。主要是因为我们对这一类肿瘤有了深入的认识和新的诊断、治疗方法的出现。甲状腺癌的诊治需要多学科的协助完成，没有多学科的共识，出现诊疗方面的分歧，这将对患者的远期治疗效果极为不利，其中131I是治疗分化型甲癌的重要环节，131I治疗DTC可以降低复发率和转移率。为了使大家了解131I在分化型甲状腺癌中的作用，本文将对131I治疗分化型甲状腺癌的治疗和副作用方面进行综述。

关键词: 甲状腺癌 放射性治疗 碘放射性同位素 

甲状腺癌是一种常见的内分泌系统恶性肿瘤，在所有的恶性肿瘤中占0.5%-1.5%不等，甲状腺癌的患病率有地区差异，大多数国家的年发病率为1-4/10万。美国的甲状腺癌的年发病率为4.5/10万（男性2.5/10万，女性6.4/10万）65岁以上人群为9.4/10万，发病高峰女性为30-39岁，男性为70-79岁[1]。统计分析1981-2001年12月天津市区甲状腺癌21年新发病例共1318 例，病理类型构成以乳头状癌最为常见，男性中位发病年龄为55岁，女性为49岁，女性明显早于男性， 甲状腺癌男性平均发病率为0.938 /10 万，女性为2.615/10 万，女性高于男性，21年来甲状腺癌的发病率呈逐年上升趋势，女性的发病增长幅度高于男性 [2] 。其发病率最高为分化型甲状腺癌（DTC）占89%。根据肿瘤细胞的起源分为两类。起源于甲状腺滤泡细胞的包括甲状腺乳头状腺癌、甲状腺滤泡状癌和未分化癌，甲状腺乳头状癌和滤泡癌又称为分化型甲状腺癌。本文主要综述分化型甲状腺癌（DTC）。

一、病因

多种因素被认为与甲状腺癌发病有关。目前，只有颈部儿童时期外照射被认为是甲状腺癌发生相关的危险因素。碘与甲状腺癌的关系目前仍存在争论。多数学者认为碘摄入量增加不能引起甲状腺癌总发病率的增加，但可以导致甲状腺癌组织类型的变化，即乳头状甲状腺癌发病率增加，滤泡状甲状腺癌发病率减少。TSH的异常升高，各种抗甲状腺组织的自身抗体的产生，都可能导致甲状腺癌的发生。有研究表明,甲状腺癌是目前唯一可由特异性染色体易位、嵌合、融合基因而引致的上皮细胞恶性肿瘤。RET 和PPARγ基因重排、杂交产生的融合蛋白可能在甲状腺癌的发生、发展中起关键性作用 [3] 。还有的研究结果表明 , 甲状腺癌病因是PAX8-PPARγ融合基因的形成,BRAF 基因、P53基因和ras 基因的突变。[4]。 还有文献报道，发现在不同组织学特点的11个不同分化型甲状腺癌有TSH-R体细胞突变 [5] ，这些肿瘤可分为滤泡状，乳头状，或孤立性甲状腺癌，很多病例肿瘤模拟高功能甲状腺腺瘤或毒性多结节甲状腺的临床表型，只有在甲状腺切除术或常规组织学检查后才能明确诊断。尽管活性TSH-R突变可以过度刺激甲状腺生长，但是这种转变的分子机制还不清楚，有待于进一步的研究。

二、DTC的病理学特点

1、甲状腺乳头状癌

肿瘤形成乳头，乳头多分支多；轴心为纤维组织和血管；外被以肿瘤性上皮细胞；一般为单层，间有多层；癌细胞多为立方形，胞浆均匀；核较大，核染色质细小，故染色很淡，称毛玻璃样核；间质可有钙化及沙粒体。

2、滤泡性甲状腺癌

1）高分化：有滤泡，有胶质，诊断主要看薄膜浸润。

2）中度分化：滤泡大小及含胶质差别较大，细胞有不同程度的间变，通常胶质较少。

3）低分化：癌细胞排列成实性梁索状，实性片状，较少或不形成滤泡，无胶质。

三、DTC的临床介绍

分化型甲状腺癌多数患者以无任何临床症状的颈部肿块来就诊，体征包括颈部结节、颈部增粗、偶伴声音嘶哑等，通过体检颈部超声、甲状腺核素显像提示可疑的恶性组织后，进一步行病理学检查，细胞学穿刺检查来明确诊断。问诊时应该包括是否有家族史，儿童时期放射线接触史。在普通人群中调查发现，单发结节有5%-12%的恶性可能，多发结节有3%的恶性可能[6] 。在女性、老人、儿童甲状腺中单发结节恶性可能要大，放射性核素99mTc 、99mTc-MIBI显像两者联合应用时,甲状腺癌诊断的敏感度、特异度、准确率分别达到90. 6 %、95. 3 %、94. 0 %[7]。大部分病人能得到治愈或带瘤生存多年，被认为是恶性程度较低的肿瘤，大多数有较好的预后。但是其中一部分患者在多年后可再发。甲状腺癌的恶性潜能比其它任何人类肿瘤都要复杂。各型甲状腺癌的临床表现和预后差别很大，并受治疗方法、患者的性别、年龄、治疗是否及时影响。

四、DTC的治疗

1、DTC的手术治疗

根据患者甲状腺针刺细胞学检查，甲状腺癌转移情况，采用局限性一侧甲状腺叶切除、甲状腺近全切（切除肉眼可见的所有甲状腺组织，仅留下喉返神经进入环甲肌的甲状腺组织）、甲状腺全切术（切除肉眼可见的所有甲状腺组织）、颈部淋巴结清扫术[8]。

2、DTC的手术后治疗

 分化型甲状腺癌术后治疗包括放射性131I治疗和甲状腺素替代治疗，国外文献报道术后131治疗辅以甲状腺素替代治疗可降低复发率，提高生存率[9]，具体治疗方法的选择应根据不同的年龄、分期、转移部位等其他因素，选择最佳的个体化治疗方案。对于术后无残留甲状腺组织及转移灶、复发可能性极低的患者行甲状腺素替代治疗。对于原发肿瘤小于1厘米的、没有周围侵润的、淋巴转移的，未生长到甲状腺外，近全切除术后患者行131I 1.11-3.7G-Bq治疗。对于有复发和有转移灶者要加大剂量。局部淋巴结转移性病灶应行口服131I 3.7-4.44GBq辅以甲状腺素替代或抑制治疗。对于有肺转移性病灶应行加大口服131I剂量，给予131I 5.5-7.4GBq辅以甲状腺素替代或抑制治疗。对于有骨转移性病灶应行口服131I 7.4-9.25GBq辅以甲状腺素替代或抑制治疗。对于体内缺乏TSH受体，对TSH调节反映不敏感者，应行甲状腺素替代治疗。治疗期后，定期常规检查hTg 、TgAb、131I-WBS、99mTc-MIBI显像、颈部超声。若上述检查提示复发或转移灶存在，应根据实际情况，给予再次口服放射性碘治疗等处置。

通过多中心的临床研究发现，放射性碘治疗也应该是有选择的，对于复发危险可能性大的、AJCC分期III 和 IV期的患者将明显受益[10] 。对于AJCC分期I和II的低复发组的患者将有大部分受益[11]。

现在多数学者认为对有侵袭性生物学行为的DTC患者采用“手术+131I治疗+甲状腺激素抑制”的综合治疗方案，并取得令人满意的疗效。目前，越来越多的医生认识到甲癌放射性碘治疗的重要性，采用放射性碘清除残存甲状腺组织在临床应用越来越多。

放射性碘消融治疗或清甲治疗指的是破坏术后肉眼可见的残留甲状腺组织，也包括清除剩余的残留于甲状腺组织的微小病灶。放射性碘消融治疗的机制是通过甲状腺滤泡选择性的摄取放射性碘，一旦聚集碘以后，放射性经β衰变放出高能的电子，发生电离辐射生物效应，有效的破坏病灶，从而达到治疗的目的。

核素治疗指征: ①远处转移; ②肿瘤未完全切除; ③肿瘤完全切除但是有以下几种：年龄> 45岁,高柱状乳头状癌伴弥漫性结节、广泛浸润的滤泡状癌,肿瘤超出包膜或有淋巴转移; ④手术后Tg持续升高3个月以上。而肿瘤1. 5 cm以下的低危患者、甲状腺残留较多的患者不适合核素治疗 [12] 。

理论上残余甲状腺清除的好处为: 1、清除残留体内的微病灶,减少复发率和降低死亡率。分化型甲状腺癌仅行手术治疗复发率为32%，手术加碘清除残留甲状腺加甲状腺素治疗复发率为2.7%，乳头状癌死亡率由11.7%降至3.1%。滤泡状癌死亡率由12.5%降至2.7%[56]。2、Tg( thyroglobulin)作为随访指标更敏感。 3、术后核素扫描更有效。4、治疗剂量扫描效果更好,可以发现诊断剂量不能发现的病灶 [13] 。5、这样做以便于通过hTg或131I-WBS早期发现复发和转移病灶，有利于随访。6、放射性碘还将会放出γ射线，体外通过使用γ相机探测放射性分布，了解碘的摄取情况[14]。

131I清除残余甲状腺组织的治疗需要较高的TSH水平，许多文献[15.16]提示TSH大于30mu/L有助于残余甲状腺对放射性碘的摄取。单次外源性TSH刺激实验提示TSH水平在50-80mu/L时，可以对甲状腺细胞达到最大的刺激。停止使用甲状腺素片LT43周可以使90%患者TSH达到30mu/L以上。因此，对进行放射碘治疗需要停止LT43-4周。对于不能耐受甲低的患者，可以改用口服T3治疗2-3周后再停用T32周，然后测定TSH以确定是否可以行放射性碘治疗。

为了促进放射性碘进入甲状腺滤泡，通常建议患者低碘饮食最少2周。

患者甲状腺激素治疗，目的防止出现甲低症状，最小化TSH对甲状腺癌的刺激。高水平的TSH容易导致甲状腺癌的复发。在甲状腺癌内分泌治疗中，需要使TSH保持在低水平。复发低危险性的需要使TSH保持在0.1-0.5mU/L；然而，对复发危险性高的患者需要保持在0.1以下[17]。有些学者推荐TSH抑制在0.1mU/L以下可以改善预后，但是会导致加速骨质流失，也会导致心率失常、心功能不全[18]。

对于甲状腺微小乳头状癌术后是否需要131I治疗现在还存在争议，对于甲状腺乳头状微小癌（PTMC papillary thyroid microcarcinoma） 大部分学者认为131I不宜常规应用，因为他既不能降低肿瘤的复发率，也不能提高生存率，Dietlein[19]等一些学者认为甲状腺乳头状微小癌术后口服131I可以缩小外科手术范围，降低手术危险性。Dietlein对22例多发原发癌灶甲状腺乳头状微小癌患者进行双侧甲状腺次全切术后加术后131I治疗，平均随访65个月，无一例死于甲状腺病灶。因此，认为对于微小癌患者术后进行131I治疗可以减少手术的创伤和并发症。对甲状腺几乎完全切除，未行淋巴结清扫者甲状腺乳头状癌，易复法的多中心微小癌术后，放射性核素清甲治疗残余甲状腺是一个可选择的方法。

总之，甲状腺癌预后较佳，治疗的关键是正确根据其病理类型和病情选择合适的手术方式及术后治疗，对已有颈淋巴结或肺转移的仍须予以积极的手术治疗为主的综合治疗。甲状腺疾病的诊治往往涉及多学科领域,术前鉴别其良、恶性,判断其危险度,术后如何正确应用放射性碘治疗都是临床医生解决的问题。

五、如何治疗摄131I功能差的甲状腺癌

    约有30%的病例其癌肿会发生去分化而丧失摄131I的功能，最终不能接受常规治疗，这种131I摄取能力的丧失至少部分的被后来观察到的NIS表达降低所解释，这使131I治疗成为不可能。这种患者后期局部肿瘤广泛性生长和转移，常常阻碍了外科手术的进一步实施，当去分化发展到无分化阶段，大多预后相当差，恶性程度高，病死率增高[20]。

分化型甲状腺癌对131I的摄取是治疗甲状腺癌的基本原理。过去认为甲状腺滤泡细胞膜上存在“钠-碘泵”他能使细胞外的碘进入细胞内，现已经证实，该过程是由甲状腺滤泡细胞基底细胞膜上的钠/碘同向转运体介导完成的，钠碘转运体(NIS)是甲状腺滤泡细胞膜上的一类特殊糖蛋白,其主要功能是摄取和浓集碘[21]。对维持甲状腺稳态,维护人体健康具有重要的意义。NIS及基因的确认，为进一步进行放射131I治疗甲状腺癌提供了新的方法和治疗方向。

在甲状腺肿瘤中，腺瘤、分化癌均表现为不同程度NIS表达下降，而在未分化癌中，几乎没有NIS表达，因而其摄碘明显减少或根本不摄131I；在转移灶131I显像阴性的甲状腺分化癌，患者部分原发灶的甲状腺癌细胞表达为NIS基因的缺乏，说明这些病人中，转移灶不摄碘也与原发灶本身NIS表达下降有关。NIS基因的成功克隆研究，促进了甲状腺癌及其转移灶碘摄取降低的分子机制研究。 Franco A [22]等通过RT-PCR测定了一系列甲状腺癌(19例乳头状，5例滤泡状和2例未分化癌)样本，发现19例乳头状癌中5例NIS mRNA不表达，5例滤泡状癌中I例不表达，2例未分化癌均不表达。8例全身131I扫描阴性的分化型甲状腺癌病例中，4例原发肿瘤无NIS mRNA表达。

Smanik PA等[23]。用Northen印记法检测了甲状腺癌和正常甲状腺组织中的NIS mRNA的表达量，发现前者比后者低的多。在这些甲状腺癌组织中， 131I的摄取量与NIS表达量呈正相关，NIS基因表达是不一样的程度与放射性碘治疗效果是一致的，这提示NIS的表达水平可作为预测甲状腺癌131I治疗疗效的指标。

维甲酸(RA)是维生素A 的生物活性代谢物,对多种肿瘤,如急性早幼粒细胞性白血病、皮肤鳞癌及头颈部肿瘤等有抑制细胞增生和诱导细胞分化的作用。利用维甲酸的诱导分化作用，诱导甲状腺癌细胞分化逆转，使其逐渐向正常细胞分化，从而恢复或增强其吸碘能力，将有利于提高放射性碘治疗的疗效，RA 能使甲状腺滤泡癌细胞的5’-脱碘酶(5’-DI) 表达增加。5’-DI 是影响甲状腺碘代谢的主要酶, 5’-DI的表达水平与甲癌细胞的分化程度相关。表现为抑制甲状腺滤泡癌细胞的增殖和增进碘摄取 [24] 。

有文献报道[25] 15例失分化甲状腺癌,其中滤泡状癌5例,乳头状癌8例,滤泡乳头混合性癌2例。口服ATRA（全反式维甲酸） 1～1.5 mg・kg- 1・d-1 ,持续治疗30天或60天,分别测定ATRA诱导分化治疗前后转移灶的摄碘变化、转移灶的大小及血清甲状腺球蛋白( Tg)水平,并进行比较。结果15例患者经ATRA诱导分化治疗, 7例病灶的131 I摄取增高; 7例转移灶缩小；在12例测定Tg的患者中,同时具有Tg降低、病灶摄碘增高和病灶缩小或无变化的4例,占33%。

Simon D等使用13-顺维甲酸(13-cRA)诱导失分化甲状腺癌的临床研究，给予患者口服1.5 mg・kg- 1・d-1 六星期治疗，随访显示10位患者中的4位患者重新摄取放射性碘[26]。Koerber C介绍1例乳头状甲状腺癌局部复法、远处转移的患者，维甲酸二次治疗治疗前后对比研究，发现使用维甲酸二次治疗后增加131I的摄取，并通过细胞学检查、分子生物学检查证实肿瘤明显再分化 [27] 。甲状腺细胞的生长、和转移潜力可受到维甲酸的影响，诱导甲状腺再分化。所有有关NIS和碘摄取的研究数据都说明，RA可诱导NIS恢复表达，甲状腺肿瘤可能再分化，至少可以达到建立治疗方法的程度，从而恢复或提高肿瘤摄碘，尤其是可以再次进行131I治疗。这些研究结果显示维甲酸（RA）为分化差的甲状腺癌诱导其分化并行放射性131I治疗提供了一种全新的手段。

六、131I治疗的副作用

1、放射性甲状腺炎

术后20%的DTC患者残存的甲状腺较大，对这类患者给予照射剂量为500rad的131I将导致甲状腺炎发生[28]，但是，给予30mCi不会产生放射性甲状腺炎[29]，症状主要为咽喉、颈部疼痛，甲状腺功能亢进，症状持续时间少于一周，一般不需要处理。

2、放射性涎腺炎

经过131I治疗后，大约有1/3的患者发展成为急性和或慢性涎腺炎[30]。症状多在口服131I治疗24小时内发生，特别容易发生在残存甲状腺较小的患者给予大剂量131I治疗的情况下[30]。服用131I24小时后咀嚼口香糖、喝柠檬汁可以有效的预防放射性涎腺炎。很多患者出现无痛性的腮腺肿胀，常发生于131I治疗后几个月里，导致的原因是腮腺管的堵塞；用手压迫腮腺或自然流出唾液时，通常感觉口腔内有咸味，易被误诊为传染性腮腺炎，通常不需要治疗，一年内可自行改善。有些患者还可以出现症状持续几周内味觉减低和偶发的舌头疼痛[30]。

3、眼干和泪腺阻塞

最近研究发现，结膜炎和泪腺堵塞发生于口服131I(6.66-5.55MBq)的患者，发生在口服131I后3-16个月里[31]。有文献报道，在 563例患者中，3.4%患者出现上述症状[32]。因为没有系统的诊断和随访，所以实际比例应该比3.4%高，这可能是最严重的副作用，常常需要外科手术治疗 [32] 。

4、放射病

    给于200mCi或200mCi以上的剂量，2/3的患者可能出现轻微的放射病，包括头痛、恶心、偶发的呕吐，常发生于服药后的4小时，24小时后症状缓解。很少发生在小剂量131I治疗的患者[33]。

5、急性肿瘤肿胀或出血

这是最严重的急性并发证，这由于131I治疗或TSH刺激。若转移发生在脑、脊髓、肺部，将会不断导致其他重症出现 [34.35]。若转移发生在骨，剧烈的疼痛也可能发生。虽然给予皮质类固醇类药物可以预防这些副作用，但是，对单发脑转移、脊髓转移者，在服131I之前，应该考虑给予外科手术[36]。残存大量的功能性的甲状腺组织且离声带较近时，服131I后，容易发生声带麻痹[36]。

6、血液学改变

常规剂量131I治疗后，血小板和白细胞减少是轻微可逆的，且不会出现临床症状[37]。特别大的剂量给药后，全血细胞可能会减少，这时需要输血治疗，但这也是可逆的[38]。

七、DTC清甲后的随访和检测

1、血清甲状腺球蛋白（hTg）

1.1、血清hTg意义

甲状腺球蛋白是人体内唯一由甲状腺合成的特异性蛋白质，是甲状腺滤泡上皮细胞分泌的660kD的糖蛋白，hTg不仅是构成细胞的滤泡胶体的主要成分，还提供了甲状腺激素合成的基质及储存库。所有正常人血清均可以检测到hTg,是甲状腺分泌的正常产物。在生理状态下，甲状腺大小是决定hTg水平的主要因素，甲状腺的体积与血清hTg的水平呈现明显正相关的关系,即甲状腺体积越大,血清hTg 水平越高 [39] 。甲状腺球蛋白测定标准推荐的hTg正常值为15ng/ml[40]。当甲状腺组织受到损害时，会游离出甲状腺泡，出现在外周血中。hTg的生物半衰期为3-4天，手术后6-8周血清hTg值水平较低及稳定。某些学者认为检测外周血hTgmRNA水平，对某些甲状腺疾病的诊断有一定的参考价值[41]。

  血清中的hTg来源于功能性甲状腺组织，受多种因素影响。DTC病人经手术切除和131I完全清除甲状腺后，血清中的应该没有hTg的存在。如果hTg升高达到正常值以上，则提示甲状腺癌复发或远处转移。

    hTg可以作为肿瘤标志物适用于甲状腺切除术后的患者随访外，还适用于其他患者，例如：一旦发现转移病灶但没有发现原发病灶，而高度怀疑甲状腺来源的患者，这时hTg也是有用的检测指标，高含量的hTg提示是甲状腺来源的肿瘤。含量正常除外来源于甲状腺滤泡细胞的高分化的甲状腺癌。还有，Spencer 等人提出DTC术前也应该检测hTg水平，目的是获得肿瘤分泌hTg的功能情况 [42] 。

hTg虽然不是诊断DTC复发或远处转移的“金标准”，但是在分化型甲状腺癌(DTC)的预后诊断和监测疗效中仍有最重要的意义，血清hTg 水平的升高是DTC 术后复发或转移的确定性标志,定期随访血清hTg有助于DTC病人的预后判断和监测治疗效果，甲状腺球蛋白显著增高往往提示甲状腺癌的复发 [43] 。甲状腺球蛋白的分泌需要TSH的刺激，所以在检测时需要暂停L-T4治疗，使TSH升高后再测定，以排除假阴性结果。目前已经清楚,人类的hTg基因位于8号染色体的长臂。TSH 能够刺激hTg基因的转录,增加hTg的合成 [44] 。临床上DTC病人的随访和复查中发现，hTg的灵敏度为88-97%，特异性达到100%。血清甲状腺球蛋白自身抗体TgAb(一)时，若术前血清hTg值不升高，可能肿瘤细胞分化程度低，分泌hTg的能力低，术后监测当hTg(一)时也不能确定肿瘤无复发;而hTg值略有升高提示肿瘤复发。若术前DTC病人血清hTg浓度升高，提示肿瘤组织分泌甲状腺球蛋白的能力强，术后用hTg监测的灵敏度高。甲状腺球蛋白可以作为甲状腺肿瘤诊断、预后、复发、和转移的一项指标 [45] 。对于分化型甲状腺术后（病人已行全甲状腺切除或已经用放射性碘消融治疗）来讲 。L-T4 替代治疗期间，随访hTg可受到残留甲状腺组织和TSH浓度的综合影响。当TSH水平正常(或低于正常)时，血清hTg的浓度一般小于2μg/ml可以排除体内存在功能性复发或转移病灶的可能，若hTg的浓度大于2μg/ml，多次随访发现血hTg持续升高提示体内存在功能性复发或转移病灶的可能；或者停用L-T4后刺激TSH逐渐升高，血hTg随之升高也提示肿瘤复发或残留甲状腺组织存在；若hTg的浓度在大于2ng/ml， hTg升高不明显，这可能与一些 DTC肿瘤细胞分泌的hTg具有独特的表位，导致其生化特征发生改变，产生无免疫活性hTg有关。测定方法中的抗体只能识别数量有限的表位，可能引起hTg假阴性。或者与肿瘤分泌功能有关，导致分泌HhTg量少，也可以导致假阴性。Brendel 报告在血清hTg＜3μg/ L 的患者中, 有8.5 %治疗剂量131 I - WBS 发现转移灶[46]。部分学者发现hTg 在淋巴转移时阳性率不高[47 ]。由于难于确定剩余甲状腺被清除后何种水平为正常hTg 的水平,有些单位仍然以15ug/ L 视为正常, 这可能使一些低水平hTg 肿瘤被漏检。

Heemstra, Karen A.研究发现，在DTC随访观察过程中，分别在消融治疗前、术后6个月TSH抑制、术后6个月TSH刺激、术后2年TSH抑制、5年TSH抑制，通过 测量5个时间点上hTg值检测肿瘤存在， hTg的最高的诊断精确度是在TSH刺激情况下治疗后6个月的测量的测量结果（hTg 值的分界点是 10μg/l; 灵敏度是100%, 准确度是93%）。在131I消融治疗前，和术后六个月，TSH刺激状态下的 hTg 值是独立死亡预测指标 [48] 。他们发现hTg的参考值分界点依赖于随访中的时间点，这也是一个重要发现。另有研究发现，在分化型甲癌治疗后的患者随访中，hTg是一有用的诊断工具，提高hTg结果的临床价值，能早期发现复发的病灶,建议优化使用rh-TSH刺激实验 [49] 。

1.2  hTg的测定影响因素

以下因素是血hTg 水平的监测会受几个因素的影响: 1、不同的检测方法; 2、TSH 水平; 3、TgAb水平。4、hTg异质性.

1）不同的检测方法对hTg测定的影响

测量hTg的方法主要有放射免疫分析法(RIA)、免疫放射分析法 (IRMA)、发光免疫分析法(CLIA)、电化学发光免疫分析法(ECLIA)等。CL IA 和RIA 两种方法的批内变异(CV %) 分别为3. 0 %和10. 0 % ,其批间变异(CV %) 分别为3. 9 %和15. 0 %。但是两种方法相关性较好 [50] 。电化学发光免疫分析法(ECLIA)它具有检测灵敏度高、检测线性宽、标本用量少、检测时间短等优点。还具有操作自动化、测定时间短、测量范围更宽、试剂有效使用期更长等优点，是体外分析发展的方向。是目前发展和推广应用最快的免疫分析方法之一。另外，在DTC随访过程中，实验室改变检测hTg/TgAb方法也可以破坏系列的连续检测结果 [51] 。

2）TSH对hTg测定的影响

因为甲状腺组织合成hTg 的能力呈TSH 依赖性,尽管有观点认为甲状腺癌组织分泌hTg 并不受TSH 控制,但是更多的观点仍然认为TSH ≥30 mIU/ L 时未检测到hTg 即认为无病状态。接受外源性甲状腺素替代治疗患者，再用免疫方法检测外周血甲状腺球蛋白浓度。检出的敏感性可能降低40%左右。为了达到较高的检出敏感性，需要停用甲状腺激素，以激活TSH [52] 。

3）TgAb对hTg测定的影响

大约会有20%左右的患者有高滴度hTg抗体的存在,并可能会干扰血hTg监测结果的分析,使hTg 监测呈现假阴性结果 [53] 。DTC 患者术后的血TgAb 水平> 100 IU/ ml 时,会明显影响血hTg 的监测结果,使hTg 检测结果偏低,此时需要将患者血hTg 抗体的存在纳入随访的考虑因素 [54]。

 4）hTg异质性

    由于异质性等原因，不同患者体内甲状腺球蛋白的蛋白形式会有不同，可能无法完全被传统的抗原-抗体结合的免疫检测方法所识别。导致产生异常检测结果。

总之，目前的检测方法受很多因素影响，如何发展出能完全排除干扰的hTg的随访检测方法,是近年来研究的热点问题。

2、血清甲状腺球蛋白抗体（TgAb）

对于hTg测不到的DTC复发或带瘤生存的病人，血TgAb持续增高也可作为一有用的肿瘤复发标志，所以定期检测TgAb对这部分病人有很高的价值[55]。对于DTC病人，有20%患者血清中存在TgAb，甲状腺手术前TgAb(+)的病人，术后TgAb浓度逐渐降低(L-T4替代中)，是预后良好的表现;相反，病人血清TgAb浓度无明显变化或持续升高，预示病灶持续存在或复发。我们观察发现34例TgAb（+）的甲状腺癌患者中,26例在随访过程TgAb转阴者，无转移灶或残留癌;5例抗体滴度增高者被证实出现转移癌;另3例抗体滴度无明显变化者被发现残存肿瘤。

3 治疗剂量下的全身131I扫描（RxWBS）

众所周知，诊断剂量下的全身131I扫描可以发现残余甲状腺和体内的功能性转移病灶。RxWBS比诊断剂量的全身131I扫描能多发现20%的病灶，改变肿瘤的分期。有利于进一步的治疗。