尿路上皮癌是发生于肾盂、输尿管、膀胱、尿道等被覆移行上皮组织和器官的恶性肿瘤，因为尿液流动时可作为游离肿瘤细胞的载体，尿路上皮癌术后容易出现种植性多中心复发，其中上尿路尿路上皮癌（Upper Tract Urothelial Cancer ，UTUC） （肾盂癌和输尿管癌）根治性肾输尿管全长切除术后再发膀胱癌风险很高，目前对UTUC术后是否行膀胱灌注化疗仍存在较大争议。在北京大学第一医院泌尿外科既往的一项回顾性研究中，160例输尿管癌患者术后未进行膀胱灌注化疗，其膀胱肿瘤再发率可达23.8％，5年生存率仅为53.0％。近期，对北京大学第一医院329例UTUC患者进行了进一步分析，结果证实在中位随访41个月时有100例患者 （30.4％）发生膀胱复发，中位复发时间为14.5个月。目前，国内外有关UTUC术后复发膀胱癌高危因素的研究不多，术后是否应行膀胱灌注化疗以及膀胱灌注化疗对患者生存率及复发率影响的研究极少，且国内外缺乏对UTUC复发危险度的评价。但已有最新的询证医学证据证明术后膀胱灌注化疗可以降低UTUC患者术后膀胱肿瘤复发率，而且单次即刻灌注即可达到一定程度的预防膀胱复发的作用（O’Brien T，Eleanor Ray等英国泌尿外科协会肿瘤组研究人员在2011年5月报道了术后即刻单次灌注化疗可降低UTUC患者术后膀胱肿瘤的发病率）。近期本文作者以及北京大学第一医院的周利群教授团队对全球范围内的相关英文文献进行了荟萃分析，共有5项涉及614例UTUC患者的临床试验研究入选。荟萃结果证实，UTUC术后膀胱灌注的患者中有20.5％（55/268）复发膀胱癌。而术后未接受膀胱灌注的患者中有36.7％（127/346）发生了膀胱癌。即膀胱灌注能使UTUC患者术后复发膀胱癌的机会降低41％。同时没有严重的不良反应报告，不良反应主要为暂时性的膀胱刺激症状，没有全身的不良反应发生。
        引言
　　上尿路尿路上皮癌（Upper tract urothelial carcinoma, 以下简称UTUC）术后膀胱复发是一个困扰国内外泌尿外科医师多年的问题。复发的膀胱癌多需要进一步电切手术、膀胱灌注化疗甚至根治性膀胱切除术，严重影响患者生活质量并可威胁患者生命。识别上尿路上皮癌根治术后膀胱复发的特征、危险因素和预防措施能够指导临床医师合理的进行危险度分层，便于开展术后随访监测和辅助治疗。
　　由来
　　尿路上皮癌是一种发病率较高的恶性肿瘤，其包括上尿路（肾盂或输尿管）或下尿路（膀胱及尿道）的移行细胞癌，以膀胱癌最为常见。上尿路尿路上皮癌（Upper tract urothelial carcinoma, UTUC）包括肾盂癌和输尿管癌，仅占尿路上皮癌的5％-10％。由于尿路上皮的连续性，一般认为UTUC患者应行根治性肾输尿管全长加膀胱袖状切除术治疗。尽管为根治性手术，术后膀胱复发率很高，据报道为20％-50％左右。复发的膀胱癌多需要进一步Tur-bt术、膀胱灌注化疗甚至根治性膀胱切除术治疗，严重影响患者生活质量，并可能威胁患者生命。近15年来已有多篇文章针对该问题进行探讨，但目前仍无确定公认的有关UTUC术后膀胱复发的危险因素。近年来采用术后预防性膀胱灌注作为辅助治疗已经得到了越来越多的关注。本文对以上各相关领域进行分析，并结合笔者所在单位经验进行点评和总结。
　　现状
　　（一）膀胱复发的特征
　　膀胱复发的时间特征
　　根治术后膀胱复发几率较高已经得到了国际广泛认可，国外报道在开展根治性肾输尿管全长+膀胱袖状切除术后，膀胱复发的发生率高达20％-50％。UTUC术后膀胱复发的时间高峰多被认为是术后2年内，已有多项研究发现多达80％的首次膀胱复发发生于术后2年内，复发的高峰多为术后6-12个月。笔者所在的北京大学第一医院针对438例患者进行了中位时间45个月的随访发现135例（30.8％）患者在随访期内出现有病理结果证实的膀胱肿瘤复发，首次膀胱复发出现的中位时间为术后15个月（2-98个月），97例患者（71.8％）在术后2年内复发。国外有研究认为早期和晚期复发可能存在不同的复发机制，认为早期复发是真正继发于UTUC的复发，晚期复发可能为新发的膀胱肿瘤。虽然尚无明确的证据予以支持，但该假说可能会指导进一步有关复发时间与临床病理和分子生物学特征的研究。
　　膀胱复发的病理和预后
　　在大多数研究中，UTUC术后复发的膀胱癌多为非肌层浸润性（Ta/Tis/T1）。在目前可获得的复发的膀胱肿瘤的分期中，共501例中仅有59例（11.8％）为肌层浸润性（T2及以上），在某些研究中甚至复发的所有肿瘤中95％均为非肌层浸润性，并且多数研究认为复发的肿瘤与原发肿瘤间不存在分期的相关性。另外在国外研究中指出约三分之二的复发肿瘤为多发，有研究发现平均每例患者复发的肿瘤数为2.3个。在复发肿瘤的组织学分级上目前的文献未报道任何明显的分布特点。
　　由于复发的膀胱肿瘤多为早期，因此多数患者接受了Tur-bt治疗。并且目前的研究多认为发生了膀胱复发并不提示恶劣预后；患者死亡不受膀胱复发的影响。国外多篇文章中都指出患者在随访期中发生膀胱复发与肿瘤特异性生存、总生存无关。但复发的膀胱癌可能会在Tur-bt术后反复发作，甚至可能最终需行膀胱全切术；国外多个研究中报道共有11.5％的患者在随访过程中因反复多次发作或再次发作为肌层浸润性疾病等原因最终需切除膀胱。
　　综上，UTUC术后复发的膀胱肿瘤具有低分期、多灶性、可能反复复发的特点，多不影响患者生存但可能最终需要膀胱全切。复发的膀胱肿瘤与原发UTUC并无明显病理特征的关联，且以上表现均不同于UTUC的生物学特征，但和原发性早期膀胱癌类似。因此复发的膀胱肿瘤究竟是原发肿瘤播散而成，还是完全新发的膀胱肿瘤，有待于对膀胱复发机制的探讨。
　　（二）膀胱复发的机制
　　由于表面均被覆移行上皮并且联系密切，目前针对于UTUC术后膀胱复发机制的研究更全面的讲是针对同时发生或先后出现的多发性尿路上皮癌的研究，UTUC术后的膀胱复发被认为是尿路上皮癌多发性的一种表现。目前国际上较为流行的是多中心癌野理论（field cancerization）和播种理论 （Seeding theory）两种学说。多中心癌野理论认为不同的肿瘤病灶来源于不同的细胞克隆，其源于不同部位的正常细胞在局部致癌因素的作用下发生染色体缺失或基因突变，形成各自独立的细胞克隆，并逐步发展为尿路上皮癌。而播种理论认为所有多发性肿瘤（包括术后复发尿路上皮癌）均由同一原发变异细胞播散形成，包括腔内播种（intraluminal dissemination）和上皮内迁移（intraepithelial extension）。
　　既往报道的临床观察结果表明两种学说均存在其可能性。在原发肿瘤附近或远隔部位常出现的不典型增生或原位癌支持多中心癌野学说，而另一些临床观察结果则提示继发的肿瘤可能为单一来源肿瘤沿尿流方向播散形成：原发性UTUC继发膀胱癌的比例较高，而对侧上尿路复发比例则较低，并且多数在对侧复发前已出现膀胱复发；膀胱癌术后继发UTUC的比例远低于UTUC术后膀胱复发，但如果患者合并膀胱输尿管返流则风险会大大上升。
　　由于两种学说的主要区别为多个肿瘤之间是否为同一克隆来源，因此通过分子标记检验克隆来源的方法可以从分子生物学水平研究其复发的机制。进行检验所采用的分子标记物主要包括：X染色体失活；P53基因突变；微卫星变异（microsatellite alteration, MSA），包括杂合性缺失（loss of heterozygosity, LOH）和微卫星不稳定性（microsatellite instability, MSI）等，该领域研究较多，且结果多支持播种理论。国外Takahashi等均经实验证实较多患者的复发与原发肿瘤属于单一克隆来源。截至目前，分子生物学研究病例数均较少，且均不能充分肯定是否所有复发肿瘤和原发肿瘤均属同一克隆来源，目前的结果只能说明至少部分患者中存在多个肿瘤同一克隆来源的现象，两种机制可能并存，播种理论可能相对占优，具体的两种机制间的关系尚有待于大规模的分子生物学研究。
　　（三）膀胱复发的随访
　　膀胱镜是发现膀胱肿瘤的主要手段，在UTUC的随访中占有很重要的地位。但患者在接受膀胱镜检查的过程会承担较多痛苦，应合理的安排必要的检查时间。2011欧洲指南认为UTUC根治术后应在术后3月复查膀胱镜及尿细胞学检查，此后每年一次，至少5年；若实施的保守性手术（如内镜下消融、输尿管节段切除等），则应在术后3个月、6个月时检查一次膀胱镜，此后6个月一次至少2年，然后每年一次至少5年。由于膀胱复发多出现在术后2年内，因此仅术后3个月之后的1年内仍处在复发高风险时期，1年的间隔可能会延误治疗，大多数研究均在术后2-3年内进行较为密集的随访，其中很多中心均在术后2年内进行3月每次的膀胱镜检查，然后每半年一次直到5年后延长为每1年一次，也有两个中心在术后的3年内都进行每3月一次的检查。笔者认为考虑到膀胱复发的时间分布，术后2-3年内较为积极的检查是很有必要的。Raman等指出正是因为积极的膀胱镜检查随访才得以我们能在较早期就发现复发的膀胱肿瘤
　　热点
　　（一）膀胱复发的危险因素
　　目前尚无确定公认的有关UTUC术后膀胱复发的危险因素。近15年来已有多篇文章针对该问题进行探讨，但多数均存在病例数较少、入选和排除标准不统一等问题，文章结论难以统一。Azémar等的综述认为目前没有可靠的可以预测膀胱复发的因素，只有肿瘤多灶性、既往膀胱癌病史在较多报道中与膀胱复发相关。
　　肿瘤多灶性是目前报道最多的与膀胱复发相关的因素。并且由于表面均被覆移行上皮并且联系密切，UTUC术后的膀胱复发被认为是尿路上皮癌多发性的一种表现，因此肿瘤多发的患者容易出现术后膀胱复发在机制上也是容易解释的。肿瘤多灶性与术后膀胱复发之间的关系也得到了国外大多数文章的认可。
　　对于既往发生过膀胱癌/合并膀胱癌的患者，其与仅原发UTUC的患者复发机制是否一致尚存探讨，是否术后复发主要为膀胱癌复发而非继发于UTUC也无法确定，许多中心在研究时排除了此类患者。在纳入了此类患者的研究中，多数均发现此类UTUC患者术后膀胱复发的比例较高。
　　此外还有部分其他因素在临床研究中发现影响术后膀胱复发。在部分研究中，肿瘤位于输尿管特别是输尿管下段被认为是影响术后膀胱复发的因素。Zigeuner认为是输尿管的肿瘤由于距离原因更容易播散入膀胱，并将其解释为尿流率较高、腔内压力较大而导致的机械性的应激从而容易发生肿瘤细胞的转移。
　　目前较为引人注意的是肿瘤分期和肿瘤分级与膀胱复发的关系。两者均为显着影响UTUC患者生存的指标，但对于膀胱复发的影响存在较大争议。在Hisataki、Pieras和Novara的研究中，较高的肿瘤分期体现出对于膀胱复发的不良影响，作者未能针对此现象提供相关解释。与此相反，有日本研究认为低分期肿瘤患者更容易出现膀胱复发。Matsui和Terakawa的研究中发现低分期肿瘤的患者（Ta/Tis/T1）相较于高分期肿瘤（T2以上）患者更容易出现膀胱复发，作者解释为可能高分期肿瘤患者容易在膀胱复发前死亡，较长的生存时间可能会使患者有更多的机会出现膀胱复发。在肿瘤的组织学分级方面，多数研究未发现两者有显着相关性，只有Zigeuner和Huang的研究中发现高分级患者容易发生复发。两篇文章均存在手术方式不统一、入组标准不明确等问题。较早期Bloom等人曾认为低分期、低分级的肿瘤更容易发生膀胱复发，但目前尚欠缺合理的、有说服力的解释。综合上述分析，肿瘤分期和分级是较为公认的影响患者生存的因素，但其与术后膀胱复发的关系尚不明确，目前的信息不能肯定何种分期或分级的肿瘤容易出现膀胱复发，尚需要进一步的大规模临床研究或Meta分析及分子生物学研究来证实。
　　另有部分研究中发现一些别的因素与膀胱复发相关，包括肿瘤体积、肿瘤手术方式、性别、术前肾功能、合并原位癌等。在北京大学第一医院的研究中，肿瘤多灶性、较低的肿瘤分级、合并原位癌和肿瘤位于输尿管下段是影响膀胱复发的独立危险因素，也是目前样本量最大的针对中国人群膀胱复发危险因素的研究。
　　（二）预防膀胱复发的辅助治疗措施
　　经尿道膀胱肿瘤切除术（Tur-bt）后膀胱灌注已被广泛应用于预防原发性膀胱癌术后复发。由于同属尿路上皮癌且关系密切，因此上尿路肿瘤术后行预防性膀胱灌注化疗也可能有减少或延缓膀胱复发的作用。2011年O’Brien发表了迄今为止最大规模的前瞻性多中心研究，其选取了239例患者前瞻性分组进行术后单次丝裂霉素C 40mg的化疗，截止12个月的随访灌注组120例患者中21例复发，对照组119例患者中32例复发，绝对危险度下降11％（意味着每治疗约9人即可使1人获利），相对危险度下降40％。此外，国内外亦有其他相关研究证实术后膀胱灌注可有效降低膀胱复发的风险。笔者所在的北大医院泌尿外科经荟萃分析，选取国内外5篇相关研究共614例患者后证实，UTUC根治术后行膀胱灌注化疗可使膀胱复发率下降41％，绝对危险度下降15％，意味着平均灌注不到7例患者即可预防1例复发，且副作用均可耐受，提示我们UTUC根治术后行膀胱灌注化疗可以显着降低膀胱复发的风险，可考虑作为肾输尿管全长术后合适的辅助治疗。目前仍存在的问题是一方面需研究最为合适的膀胱灌注药物和剂量，另一方面需确定合适的灌注时间和次数。此外，由于目前纳入的研究较少，且文章证据等级不高，说服力有限，尚需进一步大规模前瞻性随机对照试验来进一步佐证该结论。
　　点评
　　（一）正确认识膀胱肿瘤复发。
　　上尿路肿瘤根治术后出现的膀胱肿瘤虽然并非原发肿瘤部分的复发，但其仍局限于尿路上皮内，且其表现类似于原发性膀胱癌的术后复发（具有易反复复发、多为非肌层浸润性等特点），因此可参考国外文献称之为“膀胱复发”。膀胱肿瘤复发率虽然较高，但是多数与总生存或肿瘤特异性生存无关，在进行相应的治疗后仍可获得较长时间生存，无证据证明其与肿瘤进展相关，因此膀胱癌的复发不能认为是肿瘤进展的标志，更不可泛泛的认同于“肿瘤的远隔转移”，不应把针对复发膀胱肿瘤的电切手术或膀胱灌注化疗等治疗认为是“解救治疗”。
　　（二）目前研究存在的问题
　　目前在该领域的研究中多存在如下问题，导致研究质量不高：1.目前的临床研究大多存在缺陷，多数研究样本量较小（大多均小于300例），且入组和排除标准不统一，很多研究纳入了非根治性手术、随访期过短的患者，所采用的统计学方法也不统一；2. 缺乏大规模多中心研究或大样本荟萃分析，现有研究多为单中心回顾性研究，不同中心、不同研究之间从试验设计、入组排除标准到实验结果存在较明显的差异，需要进一步综合多中心研究结论；3.缺乏大规模临床研究与分子生物学研究的结合，目前分子生物学的研究样本量过少，且研究方法过于单一，缺乏将分子生物学表现与其临床病理特征相结合的研究，不能通过分子生物学表现来反应其临床病理特征。
　　（三）上尿路肿瘤术后膀胱灌注可能会发挥较大作用。
　　目前膀胱灌注已经在国内外部分研究中初步体现出了可减少或推迟膀胱复发的作用，且由于膀胱灌注这项技术本身开展较成熟，可考虑作为肾输尿管全长术后合适的辅助治疗。目前此项研究的数据仍偏少，只能说明膀胱灌注对于预防术后膀胱复发是有效的，其具体的实施手段尚有待于进一步的探索。并且，不同于原发性膀胱癌的是，上尿路尿路上皮癌术后膀胱复发和肿瘤进展/转移的机制和危险因素很可能是不一样的，即膀胱灌注可以降低其膀胱肿瘤复发的风险却可能无法阻止肿瘤的远隔转移，也可能难以改善术后生存，因此是否需进一步遴选合适适应症的患者也有待于进一步探讨。
　　展望
　　有关上尿路尿路上皮癌术后膀胱复发的研究目前已经初步取得了一定进展，在一定程度上可以指导临床医师开展术后的随访和监测。期待进一步大规模联合的临床与分子生物学研究，进一步将膀胱复发的内在机制与外在临床病理表现相联系，并探讨膀胱灌注的合适药物、疗程和适应症人群，相信会在将来为临床医师提高更多的信息。