股骨头缺血坏死是目前世界医学界亟待攻克的难题，被称为“髋关节的冠心病”。 股骨头缺血坏死的自然病程包括两方面，即股骨头渐进性塌陷和髋关节继发性骨关节炎。根据股骨头缺血坏死的病因可将其分为创伤性和非创伤性两种;由于我国滥用皮质类固醇较普遍，临床上激素性股骨头缺血坏死(Steroid-induced Avascular Necrosis of the Femoral Head,SANFH)发病率已占非创伤性股骨头坏死首位。多年来虽然国内外学者作出大量的研究工作，但股骨头坏死的病因和发病机制仍然不完全清楚;致病因素研究最多的是长期使用糖皮质激素和饮酒，其次是各种原因导致的体内高凝、低纤溶状态、高脂血症、红细胞异常、减压病、人体免疫缺损病毒感染、吸烟以及遗传因素等。发病机制目前有多种学说，包括血栓、脂肪、异常红细胞、氮气等引起的微循环栓塞和骨髓细胞肥大等;各学说引起股骨头坏死的过程相似，表现为缺血后以骨细胞和骨髓细胞坏死。

　　股骨头坏死的发病机制比较复杂，不可能用单一学说加以解释，而应将其视为多因素所致、多阶段发病的不同疾病的同一最终表现。目前，有关激素性股骨头坏死的众多学说中，脂肪代谢紊乱学说得到较为普遍地公认。脂肪组织不单单由脂肪细胞组成，它还包括免疫系统的重要细胞如巨噬细胞;发生脂变的股骨头骨髓内脂肪组织增生，巨噬细胞浸润，巨噬细胞与脂肪组织相互作用，导致股骨头微循环障碍，组织缺血缺氧、水胀，加重髓内高压而形成恶性循环，最终导致股骨头缺血而发生坏死。脂肪组织巨噬细胞(ATMs)对多种炎症和免疫刺激产生局部活化应答;根据激活后巨噬细胞的功能大致将其分为两类: 经典激活的巨噬细胞(classical activated macrophage, M1 型)及替代激活的巨噬细胞(alternative activated macrophage, M2 型)。两种类型细胞在细胞表面受体表达、细胞因子及化学趋化因子释放、效应功能发挥、胞内信号转导等多方面存在显著差异;参与股骨头坏死的发生发展及损伤修复的不同阶段，从而也发挥着不同的作用。

　　一、脂质代谢紊乱与激素性骨坏死

　　激素性股骨头缺血坏死患者股骨近端骨髓祖细胞脂肪分化、脂肪细胞增殖、肥大，髓内压力增高，压迫骨内微血管结构，导致循环障碍、血流减少;髓组织缺血乏氧、水肿，骨细胞缺氧死亡;由于骨是一个密闭的腔室，组织水肿使骨髓内压力进一步增加，形成恶性循环，导致骨细胞缺血、坏死。骨坏死早期病理改变为骨细胞核固缩，空骨陷窝增多，骨髓腔内大量生成的小脂肪细胞;晚期可见大量脂肪组织充填于坏死骨髓和骨细胞中，脂肪细胞肥大增生。因此，激素可导致坏死区骨髓脂肪细胞肥大、堆积，激发一系列病理生理反应;脂肪细胞的类型与分布、增殖与凋亡、储存与转运等，均可伴有脂肪稳态失衡，而导致骨组织缺血坏死。

　　脂肪组织在血管外沉积的程度取决于局部脂肪组织分化发生和脂质运输双方面因素，其中任何一方发生异常就会发生意外事件。脂肪细胞与成骨细胞共同来源于骨髓基质细胞，二者存在基因同源性，在一定的条件下可以相互转分化;激素在下调成骨细胞转录分化因子基因表达的同时，下调脂肪细胞转录分化因子的基因表达，导致骨髓间充质细胞成脂分化增加，而成骨分化则被抑制，坏死的骨质无法得到有效地修复，股骨头塌陷，病变逐步加重，最终形成骨坏死。Zhang 等研究发现，激素性股骨头坏死发生过程中出现较高水平的脂肪细胞阳性克隆(成脂分化潜能指标)，这表明过度脂肪分化在其病程中发挥重要的作用。Yeh等证实激素都可通过Wnt信号相关基因降低成骨基因和蛋白的表达并且增高脂肪形成相关基因及蛋白的表达。过氧化物酶体增殖物激活受体家族(Peroxisome proliferator- activated receptors，PPARs)是一群在细胞核内调节脂肪代谢的基因转录分子，其中PPAR-γ 在脂肪细胞分化过程中发挥着极为关键的调节作用。在激素性股骨头缺血坏死早期，PPAR-γ基因表达水平明显增高，与脂肪细胞阳性克隆增殖呈高度相关性。坏死的股骨头内PPAR-γ表达上调的同时BMP2表达受到抑制; 脂系定向分化增强，造成骨髓内大量脂肪细胞生成，脂肪细胞堆积、肥大;同时骨系细胞生成减少，新生骨速度及数量无法代偿已坏死骨区域的正常功能;进一步加剧骨坏死，形成恶性循环。此外，研究还证实，激素性骨坏死伴有脂质代谢紊乱、转运障碍，采用脂质清除剂可以预防激素性骨坏死的发生。因此，在激素性骨坏死发病过程中，脂肪分化发生增强、脂质转运减弱，脂肪细胞异常堆积，激发一系列病理生理反应，导致骨组织缺血坏死。

　　二、ATMs与炎症反应

　　巨噬细胞可存在于身体任何组织中，是脂肪组织中主要的白细胞亚群。随着脂肪细胞不断沉积、细胞体积逐渐增大，脂肪细胞功能失常并释放出一些炎症因子，如肿瘤坏死因子a(TNF-a)。TNF-a与肥大脂肪细胞表面受体结合，通过依赖性NF-κB信号途径和MAPK信号通路，调控炎症反应。一方面，炎症因子吸引巨噬细胞不断向脂肪组织聚集、浸润;另一方面，脂肪组织巨噬细胞(Adipose Tissue Macrophages, ATMs )本身会释放更多的炎症因子，如TNF-a、IL-6和IL-12等，促进单核细胞和炎症细胞向脂肪组织浸润。脂肪细胞和巨噬细胞通过各自分别分泌的饱和脂肪酸和TNF-a，建立旁分泌环，形成了一个恶性循环,上调促炎脂肪细胞因子MCP-1和TNF-a的表达，下调抗炎因子脂联素(adiponectin)的表达;逐步恶化脂肪组织炎症反应。脂肪组织中TNF-a主要由ATMs所分泌，除了TNF-α通过脂肪细胞和巨噬细胞旁分泌环路发挥作用外，MCP-1、IL-6和脂质素起着重要的作用。ATMs的活性影响着脂肪组织发生的全过程，如脂肪细胞分化、脂质代谢、血管发生及低氧反应性等，在激素性骨坏死发生的病理生理过程中发挥中重要的作用。

　　脂肪组织巨噬细胞(ATMs)是可塑性细胞，接受不同的刺激，可分化成不同类型的巨噬细胞。根据巨噬细胞激活后的功能特征，可将ATMs分为两类: 经典激活的巨噬细胞(classical activated macrophage, M1 型)和替代激活的巨噬细胞(alternative activated macrophage, M2 型)。F4/80是鼠巨噬细胞表面特异的标记物， CD11c和CD206分别是M1、M2型 ATMs特异性标志物，可根据其表面特异性分子区分M1/M2型 ATMs，即 F4/80+/CD11c+/CD206―细胞为M1型 ATMs，F4/80+/CD11c―/CD206+细胞为M2型 ATMs。M1型巨噬细胞高表达IL-12和IL-23，低表达IL-10，分泌TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性细胞因子，参与抗原递呈;表达iNOS和ROS，促进NO等活性氧的合成，参与炎症反应及病菌清除;M2型巨噬细胞IL-12和IL-23表达量很低，但高表达炎症抑制因子IL-10、IL-1中和受体(decoy receptor)、TGF-β、清道夫受体、甘露糖受体、半乳糖受体以及精氨酸酶(Arginase Ⅰ，Arg1)，抑制炎症反应，促进组织损伤修复。M1型与M2型细胞在细胞表面受体表达、细胞因子及化学趋化因子释放、效应功能发挥、胞内信号转导等多方面存在显著差异。M1型巨噬细胞促进炎症反应的进行，有利于病原微生物的清除; M2型巨噬细胞具有相反的作用，抑制炎症反应，促进损伤修复。因此，ATMs的极性变化直接影响着局部组织的炎症反应性，参与各种病理生理过程，从而激发一系列病理生理反应，在疾病的发展过程中起着重要的作用。

　　三、炎症病变与骨坏死

　　骨坏死的发生过程，也就是炎症反应性的过程。早期炎症反应程度轻，其标志性改变为骨髓纤维化、中度炎性细胞浸润;晚期炎症反应程度重，表现为大量炎性细胞浸润、骨细胞凋亡和骨陷窝细胞空虚，且病变随着炎症程度的增强而恶化[16]。骨髓水肿是股骨头坏死的早期表现之一，缺血后可以出现骨髓水肿，骨髓水肿也可以压迫血管导致缺血。Jone 等[17]认为骨髓水肿是组织缺血后的继发反应, 股骨头缺血继发的再灌注导致组织反应性充血, 急性缺血后由于促使炎症反应导致渗出以及细胞因子生成的增加(特别是IL-1)也会加重水肿。其他临床研究亦予以证实，Iida[18]与Koo等[19]研究认为骨髓水肿的出现与范围的扩大提示骨坏死病情进一步发展，局部炎症反应性加剧。他汀类药物有独特的抗炎作用，通过其抗炎作用可以明显改善股骨头坏死的进程。他汀类药物能够明显降低患者的多种炎症递质，抑制炎症细胞因子、趋化因子和孰附分子的表达，纠正激素性股骨头坏死全身的血脂代谢紊乱并且可以减轻股骨头内炎症反应对血管内皮及骨细胞的损伤。他汀类药物的抗炎作用是通过减少单核细胞与内皮细胞间的黏附，同时减少血管内单核趋化蛋自和肿瘤坏死因子有效地减轻白细胞(特别是中性粒细胞)向炎症区的浸润可以减少组织损伤。这些研究说明，控制局部的炎症反应，可以减轻骨坏死的发生发展。

　　C-反应性蛋白(C-reactive Protein，CRP) 是炎症反应的重要标志, CRP血浆浓度的变化与炎症和组织坏死的进程密切先关，是理想的急性期蛋白;越来越多的研究证实, CRP 诱导内皮细胞功能紊乱、损伤血管壁、促进炎症反应，它与缺血性损伤的发生、发展、预后密切相关。李桂波等通过建立激素性股骨头坏死动物模型，探讨激素性股骨头坏死的发病机制，证实激素模型组比正常对照组高密度脂蛋白水平降低，CRP水平升高。Shuai等等研究分析非创伤性股骨头坏死患者血清纸质代谢水平和CRP反应性变化，发现此类患者血清中脂联素水平降低，而CRP反应性增高;再次印证了CRP与激素性股骨头坏死发生的相关性。TNF-α 由活化的巨噬细胞和单核细胞产生, 是一类促炎性细胞因子, 为其他促炎性细胞因子级联反应的始动因素, 可以促使其他促炎性细胞因子的产生, 如IL-1、IL-6、IL-8 等。临床及动物实验均证实，在激素性股骨头坏死发生过程中，血清TNF-α浓度升高，股骨头骨髓组织中TNF-α表达明显增强;这表明局部炎症及免疫反应在股骨头缺血坏死中发挥极其重要的作用。

　　四、ATMs的调控与骨坏死

　　随着骨坏死病程的进展，脂肪细胞不断堆积，炎症反应不断加强，病变区ATMs的浸润越来越多;ATMs的极性变化则影响着病变的发展，若M1型巨噬细胞占主导(经典激活)，则炎症反应进一步加强，促进骨坏死发生发展;如M2型巨噬细胞占主导(替代激活)，则可抑制骨坏死区的炎症反应，促进坏死区组织的再生修复。此外，脂肪组织巨噬细胞(ATMs)还能抑制基质细胞成脂分化，因而会起到限制脂肪组织扩增的作用。因此，脂肪组织巨噬细胞(ATMs)与激素性股骨头发病密切相关;ATMs替代激活在抑制骨坏死、促进损伤组织的修复方面发挥中极其重要的作用;ATMs替代激活及调控可能会成为骨坏死治疗的新的调控靶点。

　　ATMs生长与活化，依赖于细胞因子的参与和造血器官的间质反应。采用干扰素-γ(IFN-γ)和脂多糖(LPS)诱导所致的激活途径成为经典激活，即M1 型细胞的激活;IL-4、IL-13 是巨噬细胞发生替代激活的典型诱发因子，替代激活的巨噬细胞可以特异性表达一些免疫抑制因子, 如I型精氨酸酶(Arginase1)、IL-10, IL-1RA等。IL-4 可由活化CD4+T 细胞、粒细胞、肥大细胞产生, 其中Th2 细胞亚群是IL-4 的主要来源。IL-4与细胞表面受体IL-4Rα结合后，促进其二聚化成为I 型或II 型受体, 引发下游的信号级联反应, 这其中的信号转导通路主要包括:Janus 激酶家族-STAT6(JAK-STAT6) 信号通路、胰岛素受体家族-磷酸肌醇3-激酶(IRS2-PI3K)信号通路;最终通过抑制促炎症细胞因子的分泌上调免疫抑制细胞因子的表达来发挥功效。巨噬细胞替代激活对宿主抵制力的重要性已在骨髓细胞特异性基因敲除动物模型中得到证实。白介素-4(IL-4)可以诱导巨噬细胞替代激活，增强其吞噬功能和组织相容性复合物Ⅱ类分子的表达水平，这为研究ATMs替代激活及其对疾病的作用提供一个很好的工具。

　　因此，骨坏死区M1/M2型ATMs浸润分布与极化差异与骨坏死发生的相关性;ATMs替代激活在抑制骨坏死、促进损伤组织的修复方面发挥中极其重要的作用;通过对ATMs替代激活及功能调控的深入研究，可进一步探究激素性股骨头坏死的发病机理， 并为临床治疗、相关药物开发及筛选平台的建立开辟新的途径。