带状疱疹后遗神经痛及其防治

　　带状疱疹是常见的临床疾病，特别是在免疫力低下的群体中发病率较高，除皮损外常伴有程度不等的神经痛症状。对于部分患者皮疹消退后疼痛症状可持续数周，甚至数月、数年。这种顽固性疼痛即为“疱疹后神经痛”(Postherpetic neuralgia,PHN). 尽管研究者对PHN的定义有不同的见解，但一般认为与带状疱疹相关的疼痛可分为3类。急性疱疹性疼痛：为伴随皮疹而发生的疼痛，持续30天左右; 亚急性疱疹性疼痛：发疹后持续30―120天的疼痛;PHN：发疹后持续120天以上的疼痛。

　　疱疹后遗神经痛的临床特征

　　带状疱疹皮疹的发生是水痘-带状疱疹病毒(VZV)在受感染的感觉神经节和周围感觉神经纤维繁殖、复制的结果[4]。VZV也可沿神经通路到达相应的背根神经节及邻近的脊索，甚至进入血液循环。VZV的激活能诱导机体的细胞免疫，同时也可引起神经元的炎症、出血及结构破坏。在此期间患者可感觉到与受累神经相应的皮肤区之前驱性疼痛或不适。此种前驱症状通常持续数日。但病毒颗粒到达真皮和表皮时患者即发生带状疱疹特征性皮疹并出现神经疼痛。多达60％-70％的老年患者(大于60岁)在皮疹痊愈后仍有疼痛感并发展为PHN。除了年龄外，急性期皮疹和疼痛的严重程度也是PHN发生的危险因素。一项阿昔洛韦治疗老年带状疱疹(年龄大于50岁)临床对照试验显示：安慰剂组在发疹后3个月时疼痛发生率为54％，6个月时为35％。

　　PHN是带状疱疹治疗中最为棘手的问题，大部分PHN 患者主诉下列几种不同类型的疼痛和感觉异常:钻痛、刺痛、闪痛、烧灼痛、电击样疼痛、异常性疼痛、对重复刺激逐渐增强的疼痛、感觉过敏以及难以忍受的瘙痒。以往的文献中很少提到带状疱疹后瘙痒,但它是一些患者唯一的临床表现,可单独发生,也可与PHN 合并发生。PHN 的发生率在眼部带状疱疹患者中增高。虽然成人中人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者发生带状疱疹的比例较高,但其PHN 的发生率没有增高。

　　PHN的发生机制

　　PHN与带状疱疹急性期疼痛相同均是神经性疼痛。它不仅是周围神经损伤的结果，还与中枢神经系统对信号处理的变化有关。在周围神经系统方面，一方面病毒引起神经损伤后产生的异位冲动伴随着初级传入神经元的某些电压闸门钠通道的mRNA 的表达增强。在产生异位冲动处的钠通道聚集,而使动作电位阈值下降。另一方面激活的巨噬细胞产生的细胞因子TNF-α能诱导初级传入伤害感受器异位活动，造成周围神经干的急性炎症，致使患者疼痛和痛觉过敏。

　　在中枢神经系统方面，VZV 活化导致背根神经节的炎症，中枢神经系统感受伤害的通路发生重要的变化,传入神经阻滞。这些改变导致中枢神经系统疼痛信号传递神经元的活动性异常增高;无髓初级传入中枢末梢的变性造成后角内突触再生,导致Aβ2机械感受纤维和后根神经元间错误的方向连接,从而使伤害感受器不能正常输入;伤害感受器功能亢进使中枢致敏:动物模型实验显示中枢C2纤维末梢释放神经肽如P 物质和兴奋性氨基酸,它们作用于N- 甲基- D- 天门冬氨酸盐(NMDA) 受体上,使中枢致敏。当中枢致敏时,Aβ2机械感受器具有激活中枢疼痛信号神经元的功能。

　　事实上,NMDA 受体拮抗剂氯胺酮减轻PHN 疼痛和异常性疼痛,支持这一学说。Oaklander[9]认为PHN可能是一种幻肤痛，他用放免法测定3个月前曾患带状疱疹的受试者皮肤内残留神经突的浓度，发现PHN的受试者神经突的数量多数低于670个/m2皮肤，而无PHN的受试者这个数量高于670个/m2皮肤，所有表皮内的轴突都是伤害性感受器。因此，PHN可能是一种幻肤痛(phantom-skin)。患者皮肤内的神经轴突数量必须低于650个/m2皮肤面积的密度，才会引起PHN。也有学者进行了深入的研究，从离子水平探讨PHN的机理：用带状疱疹病毒感染鼠背根神经节，测定神经细胞内，发现基础浓度增加，神经元对去甲肾上腺素的反应更为敏感，Ca+对去甲肾上腺素的反应也更高。总之带状疱疹后神经痛的机理较为复杂，每个个体的发病机理可能不同。

　　PHN 的治疗

　　PHN 治疗的药理切入途径有三:第一是作用在受累皮肤的局部用药;第二是影响感觉轴突神经兴奋性和传导性的药物;第三是对神经损伤相关的突触改变起作用的药物。PHN 药物治疗有效的标准为患者自觉止痛> 30 ％ ,副作用可耐受,且患者的活力和功能相应增强。三环抗抑郁药(TCAs) 对持续性深在痛最有效,抗惊厥药对剧烈的撕裂性痛最有效。

　　(一) 局部疗法:局部疗法比较适合患有潜在的系统性疾病而不能耐受全身疗法的老年PHN 患者。目前,用于局部治疗的药物分为3 类:局部麻醉药、非甾体抗炎药和辣椒素制剂。

　　1、局部麻醉药:自从报告普鲁卡因眶上神经注射对控制眼部PHN 的疼痛有效之后,局部麻醉药皮下浸润,硬膜外、静脉内注射和周围神经、肋间神经阻滞就被用于控制带状疱疹急性期的疼痛和PHN。通过单一的麻醉药皮下浸润可获得50 ％～90 ％疼痛缓解,缓解时间持续数小时至数周。

　　2、非甾体抗炎药(NSAIDs) :在带状疱疹活动期和疱疹后早期,疼痛与组织损伤、炎症以及增高的前列腺素水平有关。人们推测局部前列腺素合成抑制因子能减轻疼痛,所以把多种局部NSAIDs 用于PHN患者的疼痛控制。

　　3、辣椒素制剂:辣椒素是从刺激性的红辣椒中提取的,被用于疼痛、瘙痒以及炎症的局部治疗。它的作用是通过感受伤害的周围神经C 纤维的选择性兴奋然后脱敏介导的,这导致P 物质的释放和消耗,而P 物质被认为是C 纤维中与疼痛刺激相关的主要递质。辣椒素也降低细初级传入神经纤维中其要递质。辣椒素也降低细初级传入神经纤维中其他一些肽类的水平, 例如降钙素基因相关肽(CGRP) 、生长激素释放抑制激素以及血管活性肠多肽(VIP)[14] 。

　　4、NMDA(N-甲基-D-天门冬氨酸)拮抗剂: NMDA 受体参与PHN 的疼痛产生。氯胺酮是一种非竞争性NMDA 受体拮抗剂,皮下注射对自发性痛和异常性疼痛有效。但注射部位痛、痛性硬结及拟精神病样的副作用限制了临床应用。Wong [15]等用氯胺酮10mg、吗啡1mg 和011 ％布比卡因6mL 混合硬膜外注射,治疗1 例PHN有效,推测该疗法有协同效应。另一种NMDA 拮抗剂右美沙芬,治疗PHN 无效,但其对糖尿病神经病痛平均止痛达24 ％。

　　5、鞘内注射甲基强的松龙：此法首先由日本学者Kikuchi使用，蛛网膜下腔注射甲基强的松龙60mg和3％利多卡因3ml，每周一次，最多四次，随访2年，发现患者疼痛明显减轻，镇痛药物的用量也明显减少。此方法引起许多学者的关注，并提出疑问：蛛网膜下腔注射甲基强的松龙可能会引起脑膜炎、马为综合征、神经根炎、难治性头痛、尿潴留等一系列并发症。但无论如何此种方法仍不失为一种有益的尝试。

　　(二) 全身疗法:

　　1、TCAs :TCAs 是治疗PHN 的首选之一。Woodforde 首先用阿米替林治疗PHN ,带状疱疹早期小剂量阿米替林(25mg/ d) ,减轻疼痛50 ％以上。Watson对90 例PHN 患者以阿米替林平均日剂量70mg 治疗3 个月,61 ％止痛满意,其中13 例(14 ％)完全止痛。另33 例PHN 用去甲替林50mg/ d 治疗2个月,67 ％止痛满意,2 例完全止痛。TCAs 止痛的可能机制是阻断能增强神经传导的生物胺的重吸收,TCAs阻断肾上腺素和52羟色胺再吸收到中枢神经系统神经元末梢,这两种神经传导介质能抑制脊髓痛传导神经元,具有止痛作用。

　　2、抗惊厥药:抗癫痫药卡马西平、苯妥英钠及丙戊酸钠治疗PHN 疗效均不确切。新型抗惊厥药加巴喷丁治疗神经病痛和PHN 有效,且无明显的副作用。加巴喷丁系γ2氨酪酸的同类物,但无γ2氨酪酸受体亲和力,与已知的任何神经传导介质受体都不起反应,其作用机理尚不清楚。229 例PHN 患者临床资料表明,在加巴喷丁组平均每天疼痛评分由613 降至412 ,优于安慰对照组(615 降至610) ,有统计学显著意义( P < 0.001) ,还能治疗PHN 相关的睡眠障碍,改善心情和生活质量。

　　3、阿片类:以前认为阿片类治疗神经病性疼痛无效,目前的观点有了改变。曲马朵是一种人工合成的中枢作用止痛剂,具有阿片样和非阿片样止痛作用。非阿片样作用与在脊髓水平抑制去甲肾上腺素重吸收,消除52羟色胺释放的刺激有关。曲马朵兼有以上两种机制的协同止痛效应,PHN 患者曲马朵的最大用量为600mg/ d。Rowbotham证实静脉注射吗啡和利多卡因同样有效,吗啡可迅速减轻大多数PHN 患者的激惹痛。一组11 例PHN 患者硬膜外注射吗啡,仅2 例止痛效果达50 ％ ,且副作用大。缓释羟氢可待酮10～30mg ,12 小时一次治疗38

　　例PHN ,对阵发性自主痛和异常性疼痛均有效。另外,胆碱酯酶(CCK) 是影响阿片类介导止痛的内源性抑制剂,CCK 受体的拮抗作用,不仅增强吗啡止增强吗啡止痛,还能防止阿片类耐受。

　　PHN 的预防

　　对于PHN预防，目前较为一致的观点是：及早的发现、就诊及治疗是积极预防PHN发生的重要前提。在带状疱疹急性期采用一些疗法,可能有助于减少发生PHN 的危险性,应在发疹后及早施行。meta 分析表明抗病毒药可缩短带状疱疹疼痛的持续时间。现在主张应用抗病毒药,例如阿昔洛韦、泛昔洛韦和伐昔洛韦,以减少带状疱疹疼痛的持续时间和发生PHN 的危险性。不接受抗病毒药治疗的年长患者(超过50岁) 发生PHN 的症状更严重,持续时间更长。伐昔洛韦的疗效似乎优于阿昔洛韦。

　　带状疱疹患者常接受短程皮质类固醇口服、静脉或局部注射治疗,以预防PHN 的发生,常推荐的疗法为：口服泼尼松连续3周，其中第一周剂量为60mg/d，以后两周剂量分别为30mg/d和15mg/d。但目前对这种疗法的效果仍存在争议。一些研究似乎表明皮质类固醇能减轻PHN 的早期疼痛症状,但不能缓解慢性神经痛。另一些研究则显示:接受泼尼松治疗的治疗组PHN 的持续时间和强度与对照组相比没有差异。最近一项大型、随机、对照试验表明联合应用泼尼松与阿昔洛韦能明显缩短急性神经炎的病程和止痛药的疗程,但对带状疱疹发作后持续6 个月以上的疼痛无效。老年患者应用大剂量皮质类固醇应权衡可能获得的益处和潜在的危险。