1、儿童肾移植及其病因

　　受者年龄在18岁以下的肾移植称为儿童肾移植。由于尚处于生理发育和心理成长的过程之中，尿毒症患儿免疫系统较为活跃，发育迟缓，认知功能也不成熟。与成年患者肾移植相比，儿童肾移植具有自身的特点。

　　儿童终末期肾病的常见原因包括：各种原发性肾小球肾炎(约30％),先天性、遗传性或囊性肾疾病(约26％),间质性肾疾病(约9％),胶原血管性疾病(约9％)以及高血压性肾损害(约5％)。一般小于5岁者常为先天性泌尿系统疾病,5岁以后则多为获得性疾患或遗传性疾病。肾结石引起尿毒症者少见。

　　2、儿童肾移植的实施

　　2.1 供体选择 供体来源包括亲属供肾和尸体供肾。由于儿童免疫状态较活跃,因此配型要求更高,尤其是DR位点的匹配。供者年龄和供体体积的要求也较成人严格。

　　2.2 受者选择 由于小儿对尿毒症的耐受较成人差,故适应证的化验指标较成人适当放宽。但实际工作中应参考年龄、原发病种、供肾等多方面具体情况而定。

　　2.3 移植前透析治疗 在移植术前不进行透析治疗而直接行肾移植具有诸多优点，如患儿生活质量较高、不延误生长发育、避免了透析及由此引起的并发症。但当患儿有难治性高血压、严重蛋白尿或难以控制的泌尿系感染时,需切除原病肾,这些患儿需透析等待供肾来源;某些少尿型的肾功能衰竭患儿需立即行透析治疗;还有一些特殊的原发病在肾移植前需要一定阶段的透析治疗作为准备。

　　2.4 肾移植手术 儿童应用成人供肾,宜选择较大血管吻合，以保证开放后移植肾有充足的血流供应。移植肾动静脉吻合于受体的部位主要有腹主动/静脉、髂总动/静脉、髂外动/静脉及髂内动/静脉。移植肾动脉与受者髂内动脉吻合存在随受者血管的生长出现远期吻合口狭窄的可能,采用与髂外动脉端侧吻合的方式可能更为适宜。手术入路有经腹腔以及经腹膜外2种。与腹主/下腔血管吻合须经腹入路,移植肾置于腹腔内或后腹膜，主要应用于低年龄患儿。随着受者年龄减小,外科手术技术的难度逐渐加大,2岁以下受者的肾移植最为困难,术后病死率较高。如肾功能衰竭的原因为泌尿系统先天性畸形,在移植前或移植的同时要处理好泌尿系统畸形,以恢复正常的尿道解剖和功能状态。相关的方法包括输尿管再植以纠正反流和膀胱扩大或改建等。下尿路畸形不是移植的禁忌证,对于如神经源性膀胱、膀胱协同失调、尿道狭窄等应尽量及时发现和处理。

　　3、儿童肾移植的处理

　　3.1 围手术期处理 儿童有效血容量相对较少,而供肾体积和容量相对较大，术中开放血流后，可能突然因血容量不足发生血流动力学改变，出现低血压并导致移植物功能恢复延迟。婴幼儿接受成人供肾时,在开放循环后大量血液流入相对较大的移植肾内,会突然发生血容量不足,引起血压下降,甚至休克、心跳骤停。开放血流前应进行血流动力学监测，可适当预先补充晶体和胶体。在术后早期的多尿期,补液治疗需要更为精细，控制出入量的平衡。体重超过30kg的患儿基本与成人类似。

　　3.2 免疫抑制治疗 儿童免疫系统富含初始T细胞,细胞免疫防御功能更强,更易发生急性排斥。儿童肝细胞色素P450酶代谢活跃,药物代谢迅速，对药物治疗敏感。移植后的免疫抑制治疗需要考虑这些特点。

　　钙调神经抑制剂(CNI)是移植后一线和基础用药，包括他克莫司(FK506)和环孢霉素(CsA)2种。FK506能迅速达到治疗窗浓度、肝肾毒性相对较小,对难治性排斥疗效显著,可作为首选。以FK506为核心的抗排斥治疗可显著减少牙龈增生、多毛症、生长迟滞及其他影响治疗顺应性的并发症,尤其适合对规律服药和医疗监督的必要性缺乏认识的患儿。CsA最主要的不良反应是肾毒性和高血压,但其他不良反应如多毛、齿龈增生、皮肤粗糙等外观改变更为突出。对青少年,尤其女孩,可引起严重情感压抑,甚至严重不依从。换用FK506可能改善这些不良反应。两种药物引起的肾毒性反应无明显差异。

　　目前还没有儿童使用雷帕霉素的安全性和有效性的报道。

　　使用OKT3或抗胸腺细胞球蛋白行免疫诱导治疗，对儿童和成人无明显差异。抗CD25单克隆抗体效果好,使用方便,更适合儿童。在儿童尸源肾移植中,使用抗体诱导者,移植物5年存活率升高10％,急性排斥反应减少30％,并出现较晚。

　　长期服用激素将引发高血压、无菌性骨坏死和骨质疏松等副反应。在使用CNI+MMF等强效免疫抑制剂组合的情况下,激素在维持治疗中的重要性已降低。儿童肾移植术后是否完全停用激素,迄今仍存在较大争议。但一般认为，可根据治疗方案及儿童受者的反应采取加快减少激素用量，低维持剂量用药甚至完全停药等措施。

　　4、移植后的生长发育问题

　　在肾功能不全的患儿早期即可出现生长滞后。生长发育迟缓患儿平均住院日及病死率明显高于生长发育接近正常患儿,提示应尽早进行肾移植,而不能等到出现严重生长发育迟缓时。

　　评价移植肾长期功能的一个重要指标就是患儿身高能否达到其预期的成年人高度。移植后儿童的生长延迟始终存在,原因包括糖皮质激素引起的生长激素及胰岛素样生长因子轴的紊乱、移植肾功能不理想等。6岁以前接受肾移植的患儿在移植后初3～4年生长发育可明显加快;但大多儿童6岁以后接受肾移植,其身高增幅有限,甚至有时还会呈负增长。重组人生长激素(rhGH)有助于提高患儿的生长速度，但是否增加急性排斥反应和慢性排斥反应的发生存在争议。北美儿童肾移植协会(NAPRTCS)进行的一项多中心的随机对照试验表明：rhGH能显著提高肾移植患儿术后的生长速度,在治疗的最初几年中未观察到有排斥反应;5年随访发现,10岁以下儿童应用rhGH治疗后的生长情况优于10岁以上儿童,且rhGH治疗后的最终成年身高显著优于对照组。rhGH治疗后未观察到移植肾的功能紊乱及其他副反应的发生率增加,表明rhGH能有效预防和治疗儿童肾移植后的生长延迟。

　　5、影响存活的因素

　　随着肾移植技术的成熟、新型免疫抑制剂的应用以及供受体配型技术和要求的进步,移植肾的短期和长期存活率都有了显著的提高。NAPRTCS报告了6500例[微软用户2] 接受肾移植的儿童病例,移植失败的主要原因是慢性排异反应(31％),其他原因包括:血栓形成(12％)、原发病复发(6％)、患儿不依从(3％)、移植物无功能、感染、肿瘤及其他原因。患儿死亡的原因中感染占35％,其他死因包括心肺疾病(16％),肿瘤(11％)和移植失败后使用透析出现的合并症(14％)。死亡患儿中45％移植物功能良好。

　　5.1供肾来源　接受活体肾移植的患者,其1年和5年存活率分别为92.9％和81.4％，接受尸体肾移植为84.9％和66.6％。NAPRTCS报道,初次接受肾移植者,无论其供者来自尸体还是活体,生存率均高,1、2、5年的生存率分别为97％、96％和94％，接受活体供肾者其1、2、5年的生存率分别为98％、97％和95％。无论活体供肾或尸体供肾,都应尽可能缩短冷、热缺血时间。

　　5.2受者年龄　年龄是影响儿童肾移植存活的重要因素之一。小于6岁的患儿移植肾存活率明显降低,尤其是接受尸体供肾者。小于2岁患儿的移植物存活率最低，接受活体和尸体肾移植的5年存活率分别为81.6％和52.7。造成这种差异是因为婴幼儿的免疫反应较强烈,且外科并发症发生机会相对较多。

　　5.3术前透析与输血情况　移植前行透析的患儿移植后移植肾的7年存活率较未行透析治疗而直接移植者减少近20％。术前接受超过5次输血也会使肾存活率下降，反复输血使受者暴露于多种不同的HLA抗原,增高排斥反应的几率。

　　5.4受者体重指数　体重指数大于30的肥胖患儿,其移植肾的1年与5年存活率均较低。肥胖患儿尤其是6～12岁的肾移植患儿更易并发血栓从而导致移植肾丢失。

　　5.4多次移植　有肾移植史者其5年生存率分别为76.4％和53.4％ 。

　　5.5不依从问题　在移植术后,至少一半接受尸体肾源的患儿出现严重的不依从性,青少年可高达60％,可为部分或全部不依从。部分性不依从可表现为间或漏用药或多用药,其原因可为遗忘、误解、治疗剂量改变,或发生引起患儿对用药失去信心的事件。儿童的完全不依从通常由情绪或心理、社会紧张性刺激引起。

　　5.6恶性肿瘤　肾移植后接受免疫抑制治疗的患儿并发恶性肿瘤的机会增多。儿童肾移植受者最常见的肿瘤为淋巴瘤,其他常见肿瘤还有皮肤癌、肝癌、肉瘤、甲状腺癌、Kaposi肉瘤、子宫颈癌、头颈部癌、卵巢癌、肾癌等。

　　5.7移植中心规模　大型儿童肾移植中心的成功率高于小型中心。

　　6、目前关注的焦点

　　有关儿童肾移植的研究重点已经逐渐从缺血再灌注损伤和排斥反应转化为长期生存的相关问题。95％的患儿都能生存至成年。长期存活面临的主要障碍除感染、肿瘤、药物副反应、依从性差以外，心血管疾病的高发病率和病死率已成为十分重要的问题。统计表11％的移植患儿死于心血管疾病。心血管疾病的发生与高血压、糖尿病、低密度脂蛋白水平升高密切相关，术后肥胖也是重要的影响因素。肾衰年龄越小者，血管的钙化率越高，心血管疾病致死率也越高。移植肾肾单位数目下降所导致的高血压可能是心血管疾病发生最高危的因素。

　　移植肾慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是儿童肾移植后的重要问题。CKD相关的并发症包括高血压、贫血、高胆固醇血症、代谢性骨病等。CKD也是心血管疾病的重要原因。CKD的发生与缺血再灌注损伤、急性排斥反应、肾病复发、泌尿系感染及其他病变有关，也与免疫抑制剂肾毒性、高血压、脂代谢紊乱、糖尿病、丙型肝炎感染等有关。肾功能的严密监测是及早发现CKD的重要手段，及早采用低肾毒性药物，控制排斥和感染，有助于保护肾功能。

　　7、儿童肾移植的未来

　　现阶段，儿童与成年人肾移植的短期与长期生存率已相差不大,公认肾移植为治疗儿童终末期肾病的最佳途径之一。在未来的5～10年内,一些更高效低毒的免疫抑制剂有望被开发并应用于临床;不含激素及CNI的免疫抑制方案有望在肾移植患儿中推使用。干细胞移植调控免疫反应和修复移植肾损伤也展现出很好的应用前景。