[摘要]: PET/CT用于精确放疗靶区勾画时，目前存在诸多不确定因素。主要包括以下几个方面：PET/CT扫描条件和影像融合方式；谁来勾画靶区？以及采取的勾画方式；靶区勾画阈值的选择；针对PET和CT靶区范围差异的靶区确立原则。正因为在许多方面尚无法达成统一的共识，所以，各研究机构和治疗中心更应有谨慎和严格的质控程序和标准。

　　随着三维适形和适形调强等精确放疗技术的发展和广泛临床运用，精准的靶区范围的确定和勾画越来越受到人们的关注。PET技术在放射治疗计划中的运用，在一定程度上改变了传统的以解剖图像来定义靶区范围的概念，为靶区的确定提供了更多有价值的活体生物信息，尤其是2000年PET/CT一体机的出现和发展，免除了多次扫描的不便利，减少了图像配准的误差，使得生物功能靶区和解剖结构靶区能有机的结合和直观展示，能更便捷地用于临床放疗计划中靶区的精确勾画， 引导放疗高剂量区的设置和有助于提升靶区剂量和降低正常组织照射剂量[1-3]。尽管如此，在实际靶区勾画时，还没有统一规范的标准，存在不少分歧和困惑。

　　1、PET/CT扫描条件和图像融合方式。

　　目前，90％以上PET显像采用的示踪剂为18F-氟脱氧葡萄糖（ 18F-fluorodeoxy-glucose, FDG），主要反映细胞对葡萄糖摄取和代谢的水平。2000年以前PET用于放疗计划靶区的勾画都是采用PET影像与CT影像通过图像融合软件处理后进行的，融合误差在5mm-8mm。由于当时PET扫描机的小孔径和扫描长时间的限制，无法在模拟放射治疗体位条件下来完成扫描。自2000年以来，商业出售的PET机都是PET/CT一体机，采用硬件图像融合且具备机械大孔径，并采用CT图像来作为PET的衰减校正，从而大幅度削减了扫描的时间（削减40％），使得PET/CT可以用作放射治疗的模拟定位，图像质量精度提高，融合误差减少到小于3mm。但PET/CT一体机仍主要用于肿瘤的诊断，在欧美国家，用于放射治疗模拟定位的PET/CT扫描还没有纳入医保报销范围。所以，与定位CT扫描图像的再次融合仍在广泛使用。对于病变位于脑部和盆腔等受生理活动位移较少的部位，采用刚性融合和人工视觉调整后的误差较小，通常在3mm左右。若病变位于胸腹部，由于受周期性呼吸和心脏搏动的影响，病变的位移幅度大。PET/CT中的多排螺旋CT扫描可在数秒钟内完成多层面的扫描，可以看成为瞬时影像，而PET扫描通常在数分钟内完成一个床位扫描，包括了多个呼吸周期的活动范围，其所显示的高代谢灶区域可看成是病灶随生理性呼吸和心跳影响后活动均化的区域。一方面将会导致一个扩大的高代谢灶范围，另一方面也将导致测量的标准摄取值（Standardized Uptake Value,SUV）降低，尤其是在病变的周边部分更明显，而且影像模糊，这样一来给PET靶区的勾画以及与CT图像的融合带来更大的误差。所以，理想的方法是在呼吸门控下行PET/CT扫描， 或使用最新一代的4D PET/CT扫描。在没有以上条件的情况下，也可采用腹板压迫限制呼吸运动，或选择在浅而平静的呼吸状况下扫描。在分析和勾画PET和CT各自靶区时应考虑到生理周期性运动的不同影响，尤其是当PET病灶超出CT病灶时，在外扩边径形成临床靶体积（Clinical Target Volume, CTV）时，应考虑适当缩小外扩距离。或在选择勾画PET靶区SUV阈值时，也应考虑适当缩小自动勾画的阈值。由于目前在此方面还没有详尽的研究和统一的标准，各研究和治疗中心应根据自己的经验谨慎对待。

　　2、谁来勾画靶区？

　　对PET/CT靶区勾画观察者之间差异的研究得出的结果并不一致。 Caldwell等[4]报道，对于非小细胞肺癌靶区的勾画，PET/CT明显降低了3名放疗医师之间勾画靶区的差异（与CT相比较），Ciernik等[1]和Syed等[5]对头颈部肿瘤的研究也得出了相似结论。然而，Riegel等[6]对16例头颈部肿瘤靶区的勾画研究却显示， 4名医师之间平均PET/CT靶体积有明显差异（P=0.0002）。分析差异的原因为： 当医师发现不同影像模式之间所显示的肿瘤区域不一致时，他们的理解和偏好是不一样的，有的采取勾画PET和CT两种影像模式的靶区重叠部分，而有的偏向于单一影像所展示的肿瘤范围，还有的则无所适从地折中方式，这些都是导致不同观察者之间误差的重要因素。而2名放疗医师和2名核医学医师之间的差异没有显著性，但前提条件是需有严格的靶区勾画规范作为指导。值得一提的是， 参与此研究的4名医师都有10余年的工作经历，对CT和PET诊断学有较深的知识功底。所以，对PET诊断学的知识积累是缩小放射肿瘤医师和核医学医师勾画靶区误差的核心因素。当CT模拟刚开始广泛运用于肿瘤放射治疗计划时，放射肿瘤医师并不习惯和擅长于勾画靶区轮廓和正常组织的结构范围， 而现在却并不感到有多大困难， 原因是三维适形放疗技术的开展迫使他们不得不去了解更多的解剖诊断学知识， 但对PET的阐述和解释相对较难，高显像剂摄取可能是由于肿瘤的高代谢所致，但也可能产生于伪影或正常生理过程，如脑组织，心脏，尿道和胃肠道系统，还经常可见于手术后的炎性反应和放疗的区域。况且，SUV随着患者的体质量，体表面积和被注射核素的活性而有些变化，目前正常值范围仍不太确定。鉴于以上诸多因素，在现阶段，建议由核医学医师协助放疗医师来共同勾画靶区，随着经验的积累，也许放疗医师将对PET肿瘤靶区的勾画会感到更有信心。

　　3、靶区勾画阈值的选择：选择多大SUV阈值来界定正常组织和肿瘤组织才能最真实的反映肿瘤范围？

　　除视觉勾画法外，其他勾画PET靶区方法中最根本的参数为SUV. FDG在细胞内聚集的水平通过PET显像标化的密度值：标准摄取值（SUV）来定量表示。SUV是判断病灶良恶性的最常用的半定量指标，是确定病变活性增加程度的单位，当把它运用到放疗计划靶区勾画时，要正确了解它的影响因素和局限性。影响SUV测量准确性的因素比较多，主要有：⑴ 组织细胞的类型，以及生理或病理变化是决定细胞葡萄糖摄取最主要因素；（2）血糖水平：高血糖会竞争性抑制18F-氟脱氧葡萄糖FDG摄取，降低SUV。血糖高于200g/L时，应推迟对患者的检查，最好不在注射FDG前使用胰岛素，否则，肌肉摄取FDG增高导致本底增加，靶区/本底比值降低。（3）SUV是时间依赖性的，恶性病灶的SUV通常在注射后90min达到较高水平， 在一定时间范围内，时间越长，SUV越高。因此，FDG注射后图像采集时间必须标准化。（4）感兴趣区的大小：由于PET图像分辨率的限制，部分容积效应将导致低估所示病灶的真实SUV。当肿块大小只有影像分辨度的1.5倍大小时，其所测量出的SUV只有实际SUV的60％，只有当肿瘤大小达到4倍PET分辨率时，其所显示的最大SUV和实际SUV的差异才会达到小于5％[7]。（5）体质量或体表面积： 所测SUV应根据总的FDG注射剂量和患者体质量，对感兴趣区内病变组织中的FDG摄取情况进行归一化处理，才能使得患者之间有可比性。（6）图像重建模式： 滤波反投影重建低估真实放射性计数的20％，其低估程度远大于叠代重建法（低估5％）；有序子集最大期待值法（ordered-subsets expectation maximization, OSEM）重建中叠代次数也显著影响SUV，从5～40次叠代，最大SUV逐步增加28％。还有， 诸如靶区运动将导致测量SUV低于实际SUV、FDG注射漏于皮下或残留于注射容器内、系统的空间分辨率、不正确的扫描探测器准直校正和剂量校准、肿瘤本身的异质性等都影响到所测SUV的准确性[8]。正因为SUV只是一个半定量指标，而且诸多影响因素也使其精确度大打折扣，当其用于界定良恶性组织时也存在一定差异，因此到目前为止还不能定义一个相对较统一的阈值范围。尽管如此，SUV仍是PET影像用于放疗计划靶区勾画的一个主要参数指标。

　　根据文献资料，常用的PET靶区勾画方法有：

　　⑴ 视觉分辨法，即根据核医学医师或放疗医师的经验，肉眼最适地勾画出肿瘤高代谢范围，这种勾画方式存在较大的观察者差异。但由于目前从PET/CT图像工作站将图像传输至放疗计划系统后仅保留了PET影像的密度，其固有的SUV数据丢失，所以视觉分辨勾画PET靶区仍是临床常用的方法。一个类似的方法，被称为色晕（Halo）勾画法，利用PET色温显像周边的色晕现象，沿色晕简易的勾画PET靶区。 Ashamalla等[9]研究分析了19例NSCLC患者，PET高代谢周边色晕区的宽度为2mm±0.5mm，SUV为2±0.4，色晕区以内的SUV由中心向周边逐渐递减直至色晕区，此方法勾画大体肿瘤体积（Gross Tumor Volume, GTV）极其简单实用，观察者之间误差很小。

　　⑵ SUV峰值（SUVmax.）相对百分比法，早期在仿真模型的研究显示40％-50％SUVmax.范围较接近仿真模型内装有FDG瓶的物理尺寸，因而40％-50％SUVmax.阈值被广泛用于PET定义的大体肿瘤体积（PET defined gross tumor volume, PET-GTV）的勾画。Ciernik等[1]通过对体模中不同尺寸盛有不同活度的FDG容器行PET的物理阶段研究选取病灶最大SUV的40％或50％作为阈值来勾画靶区范围能真实反映实际容器的大小， 可问题是活体中肿瘤组织嗜FDG的分布不可能像体模那样分布均匀和规则，往往存在梯度和各种形态的变化，尽管如此，选择40％或50％的最大 SUV来勾画PET-GTV仍被临床广泛运用[2,10,11]。但之后的研究显示40％SUVmax.阈值法勾画的PET-GTV明显的低估了CT-GTV的大小。Biehl等[12]研究显示，SUVmax.百分比阈值的选择与CT靶区大小呈负相关，要达到与CT-GTV相近似的PET靶区SUVmax.百分比阈值分别为：15％±6％SUVmax. （肿瘤直径≥5cm）;24％±9％SUVmax. （肿瘤直径3-5cm）; 42％±2％SUVmax. （肿瘤直径≤3cm）。个体化计算公式为：％SUVmax.=59×log[（CT-GTV）-18]。

　　⑶ SUV=2.5绝对值勾画法：选择一个最大SUV的阈值为2.5来勾画PET-GTV，此阈值是临床常用来区分良恶性肿瘤的诊断值，也是大多数核医学医师阐述和定义非小细胞肺癌为阳性而感觉较放心的一个SUV。目前也被用作阈值来勾画PET-GTV。但对于其他一些肿瘤，如淋巴瘤和头颈部肿瘤，定义为阳性肿瘤的SUV阈值需要更进一步的研究， 到目前为止，仍是一个悬而未决的问题。

　　⑷ 靶区/本底SUV比值法：由于各正常组织器官本底SUV值的差异，如肺SUV通常小于1，而肝脏则可能大于3，所以一个恒定的比率值（通常为3）显然不适用于所有部位肿瘤靶区的勾画。

　　⑸其他各类数学公式法：由于考虑到％SUVmax.阈值随病灶SUVmax.的变化而变化，而SUVmax.的测量与病灶大小和FDG代谢分布不均匀相关联，所以，Black等[13]建议采用31+59/（mean SUV）百分阈值法勾画GTV；而Biehl等[12]则建议用59×log（CT-GTV）-18公式计算百分阈值。

　　以上列举SUV阈值法勾画PET-GTV都是以CT-GTV作为参照和衡量标准来设定的，其目的是设计一个SUV阈值勾画出来的GTV能和CT-GTV相匹配。因FDG-PET显像本身代表的是恶性肿瘤细胞葡萄糖代谢水平的活度，因而也间接代表了恶性肿瘤细胞聚集密度和活跃强度，因此而有别于CT显示的解剖组织结构改变。以上各种勾画PET靶区的方法和阈值，并没有确信其区分了肿瘤组织和正常组织，由于很多复杂因素影响PET SUV，因而只是半定量性质，加上肿瘤本身的多样性和异质性，也许很难有一个统一SUV阈值来与正常组织区分。目前，究竟以上哪种勾画方法能够最精确反映活体中肿瘤的真实范围，尤其是定义为实体肿瘤周边的亚临床病灶范围，还不十分清楚，  因此，有必要对PET影像和病理标本相对应关系进行研究。至目前为止，只发现二篇文献报道，Daisne等[14]比较29例口咽癌，下咽癌和喉癌PET-GTV，CT-GTV和MRI-GTV,并与相应9例喉癌外科手术后病理标本注册影像相对比，发现CT,MRI,PET都明显地高估了实际肉眼病理标本病变的大小，相对来讲，采用lesion/background阈值法勾画的PET-GTV最接近病理标本体积大小。同时发现CT,MRI,PET勾画的靶区和手术标本彼此有约10-20％体积互相不重叠，可见目前影像手段还不完美，还不能确信其异常区域代表了肿瘤区域。尽管如此，作者并不建议多影像融合下的综合靶区来作放疗计划，那样将导致更大的靶区，更多的高估实际肿瘤大小。山东省肿瘤医院于金明等[15]对22例食道癌的研究，比较活体手术标本与不同阈值氟左旋胸腺嘧啶PET/CT（Fluoro-L-Thymidine PET/CT, FLT-PET/CT）和FDG-PET/CT勾画食道病变的长度。FLT-PET/CT采用7种阈值法勾画靶区长度，视觉法；SUV1.3；SUV1.4；SUV1.5；20％SUVmax.; 25％SUVmax.; 30％SUVmax.　 FDG-PET/CT采用3种阈值法勾画靶区长度，视觉法，SUV2.5，40％SUVmax.　 发现FLT-PET/CT　SUV1.4和FDG-PET/CT　SUV2.5阈值勾画食道癌靶区长度与活体手术标本长度最接近。以上二项与手术病理标本相比较的研究均为与管腔内恶性肿瘤的比较，但由于手术后标本空间位置和结构的变化，以及标本处理后组织结构退缩等改变，使得手术后标本与原活体肿瘤结构存在不确定的偏离。PET阈值勾画GTV与其他实体恶性肿瘤手术标本比较的临床研究存在较难解决的实际困难。

　　总之，选择不同的阈值或方法定义PET生物靶区对生物靶体积有很大影响，随意抬高或降低阈值将最终导致肿瘤区欠剂量和正常组织超剂量的严重后果，但如果明确PET-GTV用于放疗计划的目的只是用于指导放疗高剂量区的布置，以上各种PET靶区勾画方法也许是一个不错的选择。将来长期临床随访结果，尤其是对局部复发模式的研究，将最终确立生物靶区划分原则的可行性。

　　4、针对PET和CT靶区范围差异的靶区确立原则： PET与CT所示肿瘤范围不一致时，如何确定靶区范围？

　　PET和CT所显示的肿瘤数目、部位和范围在多数情况下并不完全相吻合，通常存在以下三方面的情况：其一是PET能发现CT没有显示的肿瘤边界；其二是PET发现CT所示肿瘤之外的其他区域或远隔转移部位的异常高代谢区；其三是PET发现CT所示肿瘤范围之内的生物活性高聚区。

　　绝大部分研究PET或PET-CT对放疗计划影响的文献中都没有具体描述当局部区域PET和CT不相吻合时的具体勾画靶区的指导细则， 这也间接反映临床实际勾画靶区时的两难境地。在对非小细胞肺癌的研究中，当伴有肺不张、胸水或阻塞性肺炎时，CT很难判定肿瘤靶区的实际位置和大小，而主要依赖PET所显示的活性高聚区来勾画靶区， 且通常是缩小的靶体积，其结果是肺、食道、心脏和脊髓等重要器官的受照体积和剂量降低[2，3]。在现今阶段，尚无法用影像来确定活体中肿瘤病理靶区范围，所以有如下确定靶区范围的做法，即将结构靶区[CT 定义的靶区（CT-defined gross tumor volume, CT-GTV）]和生物功能确定的代谢旺盛区（PET-GTV）相加而定义为解剖结构生物功能代谢综合性靶区。Paulino等[16]在对40例头颈部肿瘤病例的研究中发现，30例CT-GTV比PET-GTV大，其中有7例大5倍之多；有7例PET-GTV比CT-GTV大，最大比率为2.5倍。如果根据CT-GTV做调强计划，有10例PET-GTV接受小于95％的处方剂量，其中5例95％PET-GTV的最小处方剂量小于75％， 约25％病例PET-GTV没有被包括在高剂量区内，因此建议采用CT-GTV和PET-GTV相加的复合GTV用于调强计划。

　　对于PET靶区位于CT靶区之内的情况，有几个问题值得深思，PET高代谢灶究竟在多大程度上代表了活体肿瘤的实际范围？是不是PET高代谢之外的CT异常区域就没有恶性肿瘤细胞呢？ICRU50和62号报告在定义GTV概念时还没有考虑到功能分子代谢影像靶区的影响，解剖结构异常区域被理所当然的默认为肿瘤区域。所以在目前缺乏确凿证据的前提下，有别于CT靶区，将PET高代谢区定义为放疗推量靶区是一个较合理的选择。

　　对于检测局部未控、残留和复发，显示解剖组织密度结构变化的CT很难将它们与治疗后的结构改变进行分辨， 而FDG-PET具有突出的优势，其敏感性和特异性相对较高[17,18], 在此特殊情形下，不必再理会CT显示的异常区域而仅勾画PET活性区而施予再程放疗，因为此时靶区周边的正常组织的耐受剂量更低，而紧缩的靶区范围更符合达到再程放疗肿瘤抑制或致死剂量的目的。

　　针对PET阳性而CT阴性或PET阴性而CT阳性时的靶区范围的确定分为两种情况。对于CT无法辩明的病变， 如：手术后结构紊乱； 放疗后纤维化改变结构中判定病变残留或复发；某些头颈部肿瘤CT显示不出病变范围，如口底癌，软硬腭癌等；肺癌伴肺叶不张；部分脑瘤术后残留和复发；其他特殊治疗后的残留和复发如肝癌介入治疗后是否有残留，肿瘤射频消融后病变残留区域。仅勾画PET高代谢灶作为基准靶，再外扩一定边径而实施放疗。

　　对于其他情况应根据PET和CT对相应疾病诊断时各自的敏感性和特异性高低来确定取舍。如PET敏感性相当高，意谓PET假阴性极少，即使CT有异常，也可不勾画在高剂量靶区内。如PET对肺癌纵膈淋巴结转移判断的敏感性达95％以上，即使CT显示有增大的淋巴结而PET为阴性，不应将增大的淋巴结勾画成高剂量靶区，或谨慎的做法是将CT显示异常部分勾画成预防照射靶区而给予较低的照射剂量。如PET特异性相当高，说明PET假阳性极少，即使CT显示正常，而PET有高代谢灶，更应相信PET而将其勾画成高剂量靶区。如对食道癌淋巴结的判断，PET特异性较高，因此，PET显示淋巴结区高代谢时，应将其勾画入高剂量照射区。

　　目前，只在一小部分恶性肿瘤中研究了PET对靶区勾画的影响，迄今为止，PET对头颈部恶性肿瘤放射治疗计划的影响还没有令人信服的、很祥尽的研究，更大的热情都放PET在对肺癌靶区勾画的影响。Gould等[19]通过多个搜索引擎， 对2003年以前英文和非英文发表的符合条件的对非小细胞肺癌纵隔淋巴结诊断敏感性和特异性的39篇荟萃分析，发现CT的中位敏感和特异性分别为61％和79％，而PET则分别为85％和90％；当CT显示有纵隔增大淋巴结时，PET的中位敏感和特异性分别为100％和78％，而当CT显示纵隔淋巴结不增大时，PET的敏感和特异性为82％和93％，从而得出结论：18F-FDG-PET比CT对非小细胞肺癌纵隔淋巴结分期更精确，当CT显示纵隔淋巴结增大时，PET的敏感性更高， 由此推论，即使CT显示纵隔淋巴结增大，但PET显示为阴性时，更应倾向于考虑无纵隔淋巴结转移，因为PET对纵隔淋巴结的阴性预测值相当高而更可信赖，由此也不必将CT显示纵隔肿大淋巴结列入靶区勾画范围，或仅给予相对较低的照射剂量是显得比较合理的。同时也发现，当CT显示纵隔淋巴结不肿大时，PET出现较高的假阳性率（约25％）， 即如果包括PET阳性淋巴结靶区，会出现相当一部分错误的扩大靶区照射。然而， Bradley等[20]也发现PET能发现约40％的CT阴性纵隔淋巴结为阳性表现。况且， De Ruysscher等[21]进行的仅对PET阳性纵隔淋巴结照射的前瞻性研究显示， 在计划靶区外的肿瘤复发概率降低。这些研究的结果使得有理由相信， 在现今阶段，把PET阳性纵隔淋巴结列入到照射靶区是比较合理的。

　　但是， 对于化疗以后CT显示残存病灶而PET阴性的处理，尚无足够的证据来认定靶区的处理原则。如淋巴瘤化疗后， 纵隔内仍残留一肿块但PET显示为阴性，它有可能是纤维化结节，也有可能是肿瘤细胞活性暂时性抑制而并未达到完全灭活。总之，目前的统计数据尚不完善，仍不能很确信PET阴性与长期生存之间的具体相关性。

　　总之，目前PET/CT用于精确放疗靶区的勾画还存在系列问题， 从PET/CT扫描的方式，不同部位的图像融合，PET和CT对不同部位的各类肿瘤的显示和判断，以及选择不同阈值和不同的勾画方法都直接影响到对肿瘤靶区大小的确定。因此，各肿瘤治疗中心应有各自的指导规范。便于将来总结经验，逐步达成共识。