放射治疗一直是鼻咽癌的标准治疗，对于无远处转移的患者是一个首选治疗措施。鼻咽癌以面颈联合野为主野的传统放疗疗效大样本研究报道，５年局部和区域控制率约为81.7％～85％, 5年总生存率59％～75％, 失败原因主要为局部复发和远处转移［1-4］。20世纪末以来，由于精确放疗技术（尤其是适形调强放疗技术）的广泛运用，局部控制率明显提高，远处转移成为主要失败原因。

　　鼻咽癌淋巴结转移率高，初诊时以颈部肿块为主诉的达40％～50％左右，检查发现颈部淋巴结有转移达70％以上。鼻咽癌血行远处转移率较高，占初治患者的10％～13％左右，死亡患者中远地转移率高达45％～60％左右［5］，因而临床确诊时早期病人比率较低，因此，鼻咽癌的综合治疗是十分必要的。已有资料表明，采用化疗联合放疗治疗中晚期鼻咽癌可以提高局部区域控制率，并且降低肿瘤远地转移率，从而提高总生存率和无瘤生存率。目前，国内外广泛开展了鼻咽癌新辅助化疗p同期化疗p辅助化疗p姑息化疗p化疗增敏以及上述不同化疗方式联合使用的临床研究。

　　一、新辅助化疗

　　新辅助化疗是指放疗前使用的化疗，又称诱导化疗。其作用机理为杀灭潜在的微小转移灶从而降低远处转移的风险；在放疗之前减少鼻咽原发肿瘤及颈部淋巴结转移瘤灶负荷，更有利于放疗计划的设计，从而提高局部和区域控制率。新辅助化疗有如下优点：放疗前病人的一般状况良好，对化疗有较好的耐受性；没有放疗造成的纤维化，肿瘤血供好，有利于化疗药物的分布和发挥作用。但是，由于先做化疗，局部放疗延迟，放疗增敏的作用较弱，对放疗抗拒肿瘤细胞的抑制作用较小，此外化疗还可以加速肿瘤细胞的再增殖速度。

　　1989 年， 国际鼻咽癌研究组（ International Nasopharynx Cancer Study Group）和亚太地区临床肿瘤协会鼻咽癌研究组（Asian-Oceanian Clinical Oncology Association Nasopharynx Cancer Study Group） 几乎同时分别组织了一项大规模多中心的前瞻性临床研究，拟检测新辅助化疗的价值。前者参加研究的中心来自阿尔及利亚、克罗地亚、希腊、法国、马来西亚、摩洛哥、葡萄牙、沙特阿拉伯、西班牙和土耳其等国家，采用的新辅助化疗方案为Bleomycin ,Epirubicin 及BLM+ EPI +DDP ,共3 个疗程；结果共339 例N 分期≥2 （1987 UICC 分期） 的患者进入该研究，其中新辅助化疗组（化疗方案为Bleomycin + Epirubicin +DDP） 171 例，单纯放疗组168 例；中位随诊时间49个月；与单纯放疗比较，新辅助化疗明显减少了局部复发和远处转移的发生率，提高了患者的无病生存率，但未能提高总生存率，而治疗相关毒性的致死率却达8 ％[6] 。后者共有东南亚6 个治疗中心参加研究，化疗方案为Epirubicin 和DDP ,共2～3 个疗程；结果入组病例数为334 例（Ho’s 分期： Ⅲ、Ⅳ期或N ≥3 cm） ,其中新辅助化疗组和单纯放疗组各167 例；中位随诊时间30 个月；与单纯放疗比较，新辅助化疗未能提高无复发生存率和总生存率；但在完成了全部治疗并可评价治疗反应的286 例患者（新辅助化疗134 例，单纯放疗152 例） 中，无复发生存率有提高的趋势， P= 0.053 ,远处转移率和总生存率差异无统计学意义；进一步对N > 6 cm患者的分析显示，新辅助化疗提高了无复发生存率，但未能降低远处转移率，总生存率有提高的趋势[7]. Chua 等[8]再将亚太鼻咽癌研究组中香港入组的183 例患者的长期疗效进行了分析，中位随诊为70 个月，新辅助化疗组和单纯放疗组比较，无复发生存率、无远处转移生存率和总生存率差异均无统计学意义。1992～1993 年，中山大学肿瘤防治中心针对中晚期鼻咽癌（1992 分期Ⅲ、ⅣA 期）也进行了同类前瞻性临床随机研究，新辅助化疗方案为DDP + 5-FU +BLM,共2 个疗程，结果新辅助化疗入组219 例，单纯放疗入组221 例； 85 ％病例随访5 年以上，新辅助化疗组和单纯放疗组局部区域无复发生存率、无瘤生存率、无远处转移生存率和总生存率均未显示统计学差异，但新辅助化疗组中T3 、T4期患者的局部无复发生存率显著提高[9].

　　从上述前瞻性临床随机研究结果结合一些较大宗病例的回顾性研究结果来看[10] ,多数研究显示新辅助化疗提高了T 晚期和N晚期患者的局部区域控制率，部分研究结果显示降低了远处转移率，但在远期疗效方面，绝大多数研究并未显示总生存获益。

　　二、同步化p放疗

　　同步化放疗是指在放射治疗的同时使用化疗。它的作用是化疗药物直接对肿瘤细胞的杀伤；或使肿瘤细胞周期同步，停滞在G2/M期；或通过抑制肿瘤细胞的亚致死损伤修复来增加放疗对肿瘤的杀伤作用。同步化放疗较其他方式的化放综合治疗的优势在于和放疗有协同作用，肿瘤血供未破坏，没有新辅助化疗后的肿瘤在增殖速度加快的现象，也不会有放疗延迟的出现。它的主要目标不仅是要提高局部控制，而且还要降低远地转移的发生，这在其他头颈部肿瘤中已经得到证实。许多研究认为局部区域的失败（特别是淋巴结的复发）与远地转移的发生是呈正相关的，因此同步放化疗降低远地转移的机制可能是：化疗药物对微小转移灶的杀灭，并通过提高局部区域控制率来降低远地转移率。Lin等[11] 报道了台湾的研究结果，入组患者共284 例（均为Ⅲ、Ⅳ期患者） ,其中同期放化疗组141 例，单纯放疗组143 例，同期放化疗组的化疗方案为放疗第1 、5 周采用较低剂量的PF 方案（DDP 20 mg/ m2 , 5-FU 400mg/ m2 ,96 h 持续灌注） 化疗；全组中位随诊时间为65个月，结果同期放化疗组5 年无进展生存率和总生存率明显高于单纯放疗组（分别为71.6 ％ vs 53.0 ％ ,P = 0.0012 和72.3 ％ vs 54.2 ％ , P = 0.0022） ,局部无病生存率也明显高于单纯放疗组（ 89.3 ％ vs72.6 ％, P = 0.000 9） ,但颈部区域无病生存率和无远处转移率与单纯放疗组差异无统计学意义， P 值分别为0.171 6 和0.057 7 。Chan 等[12] 分析了香港的前瞻性研究结果， 进一步显示， 同期放化疗明显提高了T3～4 期患者的无进展生存率和总生存率。

　　Langendijk等[13]和Baujat等[14]分别于2004年和2006年报道了以文献数据为基础及以独立数据库为基础的2项荟萃分析，总结自1975年以来随机p双盲和设置对照的临床试验，分析化疗对局部晚期鼻咽癌放疗疗效的影响。化疗使得局部晚期鼻咽癌放疗5年总生存率绝对获益6％,无病生存率获益10％,获益主要来源于同期化放疗组；新辅助化疗和辅助化疗对总生存率无明显提高。

　　对于同步化放疗来说，最佳化疗药物和方案尚有争论。目前常采用的方案是：单药小剂量每日给药；单药每周给药或单药／联合用药，每3周1次给药。

　　三、辅助化疗

　　辅助化疗是在放射治疗后进行的化疗。理论上，其作用是杀灭放射治疗后局部区域残留的肿瘤细胞及全身亚临床的转移灶，并有可能推迟远处器官发生转移的时间。Rossi 等[15] 报道了在意大利米兰进行的前瞻性临床研究结果，将229 例Ⅱ～ Ⅳ期（ Ho’s 分期） 患者随机分为放疗+ 辅助化疗组（113 例） 和单纯放疗组，辅助化疗组在放疗后采用6 个疗程VCA （VCR、CTX 和ADM） 化疗；入组后辅助化疗组有13 例未行辅助化疗，24 例接受了6 个疗程以上化疗，6 例因严重急性毒性反应未完成6 个疗程化疗；经4 年随访，辅助化疗组无病生存率和总生存率与单纯放疗组比较差异无统计学意义。 台湾Chi 等[16] 将157 例Ⅳ期（M0 ） 患者随机分为辅助化疗组和单纯放疗组，化疗采用DDP （20 mg/ m2 ） 、5-FU（2 200 mg/ m2 ） 和四氢叶酸（120 mg/ m2 ） 24 h 灌注，放疗后每周1 次，共9 次，中位随诊49.5 个月，对可供评价的154 例（辅助化疗组和单纯放疗组各77 例） 患者的分析显示，两组的5 年局部无复发生存率（54.4 ％vs 49.4 ％） 、局部区域无复发生存率（ 49.4 ％ vs51.3 ％） 、无远处转移生存率（59.6 ％ vs 58.4 ％） 和总生存率（54.4 ％ vs 60.5 ％） 差异均无统计学意义；辅助化疗组中、重度急性毒性反应发生率明显高于单纯放疗组，且有6 例患者发生致死性急性毒性反应。由于患者放疗后血运和淋巴循环的破坏，使辅助化疗时局部药物浓度下降；同时急性毒性反应明显增加，而放疗后患者的营养状态和心理素质较差，难以坚持完成辅助化疗；加之现有的前瞻性临床研究结果均显示辅助化疗无明显治疗增益。因此，目前临床上已基本不单纯采用辅助化疗治疗局部晚期患者，而多作为其他化放结合方式基础上进一步控制远处转移的一种跟进措施。

　　四、同期和辅助化疗的联合应用

　　由于考虑到同步放化疗中化疗剂量较低，对远地转移的作用不肯定，而辅助化疗的主要目的是减少远地转移的发生，因此，许多研究者将两者结合用于治疗晚期鼻咽癌患者。目前，同步放化疗＋辅助化疗的前瞻性分析主要有4个[17,18,19,20]. 局部晚期鼻咽癌放化综合治疗的主要突破最早源自于AL-sarraf 等[16] 对0099 号研究的报道，该前瞻性临床研究由美国西南肿瘤组（SWOG）发起，放射治疗肿瘤组（RTOG）和东部肿瘤协作组（ECOG）共同参与，采用随机对照方法，将Ⅲ、Ⅳ期（1987 AJCC/ UICC分期）患者随机分为同期加辅助化疗组（以下简称化疗组）和单纯放疗组，化疗组的化疗方案为：DDP 100mg/ m2 于放疗期间的第1 、22 和43 天静脉注射，放疗结束后改用DDP 80 mg/ m2 d1 、5-FU 1 000mg/ （m2.d） d1～d4 为1个疗程，每4 周重复，共3个疗程，研究入组总病例数193 例，其中147例（化疗组78例，单放组69例）可供分析。结果化疗组和单放组3年无进展生存率分别为69％和24％ , P < 0.001; 3年总生存率分别为78％和47％, P < 0.005 。该研究结果确立了同期加辅助化疗在局部晚期鼻咽癌治疗中的地位。Hoffman 等[21]统计美国国家癌症数据库（ national cancer database , NCDB ）资料显示， 在1989～1997年（AL-sarraf 等[16] 的报道发表前） , Ⅲ、Ⅳ期患者采用同期加辅助化疗仅占总病例的38.2％,而1998～2001 年（AL-sarraf 等[16] 的报道发表后） 则达到65.1％。可见，同期和辅助化疗的联合应用已逐渐在美国成为局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案。但该研究在亚洲各国及香港地区却引起争议，原因是该研究中单纯放疗组无进展生存时间较短（平均13个月） ,3年无进展生存率较低。而香港Chan 等[22]的研究报道单纯放疗组的无病生存率为72％ , 2 年生存率为80.5％,与美国同期加辅助化疗研究的无病生存率结果相似。是否因为香港的放射治疗医师采用的放射治疗剂量强度更高？ 或是美国与亚洲患者的病理组织学类型的差异影响放射治疗的疗效（该研究中WHO 3型的患者占40.8％ ,而在中国南方高发区及香港和东南亚地区WHO 3型的患者占90％以上） ? 抑或是该组因化疗的毒性反应等原因未能按计划完成治疗的患者太多（达26.7％） 导致其结果的偏差？ 1997年9月，Wee 等[18]在新加坡设计了相似的前瞻性研究，共入组患者221 例， Ⅲ、Ⅳ期（1997 AJCC/ UICC分期） 患者各占45％和54％ ,全部患者病理组织学类型均为WHO2、3型； 同期化疗方案为DDP 25 mg/ m2 ,d1～d4 ,在放疗开始的第1 、4 、7 周用药； 辅助化疗为DDP 20mg/ m2 ,d1 ～d4 ,5-FU 1 000 mg/ m2 ,d1 ～d4 ,在第11 、15和19周进行，结果单纯放疗组中的5例因各种原因未能按计划完成放疗，化疗组中83例（74％） 未完成全部化疗（其中29％未完成同期，31％患者未接受辅助化疗，35％减少辅助化疗的药物剂量、疗程或用其他药物替代） ;中位随诊3.2 年，化疗组与单纯放疗组比较，2 年累计远处转移率减少了13％ , P = 0.002 9 ,3年无病生存率提高了19％ , P = 0.009 3 ,3 年总生存率提高了15％ , P = 0.006 1 。虽然作者认为他们的研究肯定了0099 研究结果，但该研究化疗组未按计划完成治疗的病例数较多。为进一步验证0099 研究中化疗方案在亚洲人群中的临床应用结果，1999年香港组织了一项同期加辅助化疗的多中心前瞻性临床研究，参加单位有香港的6家医院及加拿大多伦多1家医院。同期放化疗方案与0099 研究相同，Lee 等[19]报道了他们的研究结果：1999～2004年，共入组348例患者，两组中各2例未按治疗协议计划治疗，同期放化疗组中65％完成全部6个疗程化疗，79％化疗≥5个疗程；同期放化疗组的4级急性毒性反应的发生率明显高于单纯放疗组（12％ vs 1％） ,并有2例患者发生致死性毒性反应；该研究的中位随诊时间为2.3 年；同期放化疗组的3年无失败生存率明显高于单纯放疗组（72％ vs 62％ , P = 0.027） ,局部区域无失败生存率亦明显高于单纯放疗组（92％ vs 82％ , P = 0.005） ,而两组的无远处转移生存率及总生存率则无统计学差异（76％ vs 73％ , P = 0.47 ;78％ vs 78％ , P = 0.97％） 。Kwong 等[20]的研究进行Cox回归分析显示同步化放疗是总生存的独立影响因素。而辅助化疗无论是对肿瘤的控制率还是生存方面均无显著作用，同步化放疗＋辅助化疗组对生存的作用主要是同步化疗的作用。应该注意的是，鼻咽癌放射治疗伴用化疗，不同临床病例有不同程度的获益，但也易致化疗毒副作用与并发症发生。尤其在同步放化疗的研究中，毒副作用的发生率显著高于单纯放疗组。Chan等[12]报道同步放化疗组3～4度不良反应显著提高，急性粘膜炎发生率提高了13％,胃肠道反应增加12％,血液毒性发生率增加了14.8％,体重下降超过10％的比率增加了23.6％.与单纯放疗组比较均有显著差异。Wee等[18]报道同步放化疗中3度粘膜炎发生率为75％,40％患者需要降低化疗的剂量，并有５８％的患者未能按要求完成辅助化疗。在VUMCAⅠ研究（为Ⅲ期临床研究）中报道了治疗相关的死亡率达到了８％[6].因此，化疗合并放疗可以提高晚期NPC的疗效，但同时也显著增加了治疗的毒副作用，在临床工作中应引起足够的重视。因而如何继续寻找新的高效低毒的抗肿瘤药物仍是今后亟待解决的问题。

　　五、姑息化疗

　　对于已发生远地转移的病人，化疗作为全身性治疗手段具有重要意义，不少文献报道少数远地转移的病人通过化疗可获得长期生存。放疗后复发的病人由于再放疗受到诸多因素的限制，如复发与首程放疗的间隔时间短p放疗已引起严重后遗症等，也可考虑使用化疗。

　　铂类药物的应用在姑息化疗中具有里程碑式标志性意义。文献报道顺铂和卡铂单药治疗的反应率分别为２８％和２２％[23].上世纪８０年代的研究显示，相比单药和非铂类联合化疗，以顺铂为基础的联合化疗更进一步提高了反应率（约５０～９０％，CR约５～３０％）。顺铂＋5-Fu逐步成为一个标准的一线化疗方案（顺铂，100mg/ m2；5-Fu,1000mg/ m2,３～5天灌注），报道反应率６６～７８％，中位生存时间１１个月[24,25].上世纪９０年代，有些研究尝试３药或以上的多药联合化疗来优化化疗反应。尽管在某些Ⅱ期临床试验报道反应率有较大幅度提高，但毒性反应也相应提高，并有伴随感染性死亡病例的发生。一项来自欧洲的研究报道，采用DDP＋Bleomycin＋5-Fu三药联合化疗，持久性反应率达８０％（CR达２０％）[26].但来自亚洲的一项研究却并没有达到以上疗效，相反，有３６％病例发生３－４级中性粒细胞下降，伴有３例感染性死亡[27].还有其他研究采用４－５药联合化疗，报道反应率为５２－８６％，３－４级中性粒细胞下降发生率剧增至高于８０％，治疗相关死亡率上升至９％。多药联合化疗尽管提高了反应率，但并没有提高相应的生存率，而且毒性反应增加，因此并不符合姑息治疗的原则。

　　六、晚期鼻咽癌常用化疗方案及注意事项

　　（一） 同期±辅助化疗方案（文献资料中具代表性的随机p双盲和设置对照组Ⅲ期临床试验方案）

　　⒈（与放疗同期进行），顺铂（DDP）100mg/m2,静脉滴注，第１天，第２２天，第４３天；

　　（放疗结束后进行），DDP 80mg/m2,静脉滴注，第１天；

　　5-Fu 1 000mg/m2, 连续静脉灌注，第１至第４天；

　　DDP＋5-FU 方案每２１天１周期，共４周期。

　　注意事项：

　　⑴　同期放化疗及辅助化疗可加重口腔粘膜炎和进食吞咽困难，注意加强对症处理和营养支持治疗。

　　⑵　主要毒副作用有骨髓抑制p恶心p呕吐p皮肤粘膜反应等，恶心p呕吐主要由顺铂引起，应使用止吐药。

　　⑶　顺铂水化。

　　⑷　氟尿嘧啶可出现手足综合征，应减量或停药，有报道Cox-2抑制剂塞来昔布可预防手足综合征的发生。

　　⒉　（与放疗同期进行），顺铂（DDP）25mg/m2,静脉滴注，第１至第４天；第２２天至２５天；第４３天至４６天；

　　（放疗结束后进行），DDP 80mg/m2,静脉滴注，第１天；

　　5-Fu 1 000mg/m2, 静脉滴注，第１至第４天；

　　DDP＋5-FU 方案每２１天１周期，共４周期。

　　注意事项：同上。

　　⒊　（与放疗同期进行），DDP 40mg/m2, 静脉滴注，每周１次，共８周。

　　注意事项：

　　⑴　同期放化疗可加重口腔粘膜炎和进食吞咽困难，注意加强对症处理和营养支持治疗。

　　⑵　主要毒副作用有骨髓抑制p恶心p呕吐p皮肤粘膜反应等，恶心p呕吐主要由顺铂引起，应使用止吐药。

　　⑶　顺铂水化。

　　⒋　（与放疗同期进行），DDP 20mg/m2, 静脉滴注，第１至第４天，第２２至２５天；

　　5-Fu 400mg/m2, 连续静脉灌注， 第１至第４天，第２２至２５天；

　　DDP＋5-FU 方案每２１天１周期，共2周期。

　　注意事项：同以上顺铂＋氟尿嘧啶方案。

　　⒌　（与放疗同期进行），紫杉醇（PTX）50mg/m2, 静脉滴注， 每周１次，共7周。

　　注意事项：

　　⑴　同期放化疗可加重口腔粘膜炎和进食吞咽困难，注意加强对症处理和营养支持治疗。

　　⑵　主要毒副作用有过敏反应p粒细胞减少p紫杉醇可引起关节肌肉酸痛。

　　⑶　静脉滴注紫杉醇前６－１２小时可口服或静注地塞米松（具体剂量详见各产商说明书），半小时前肌注本海拉明50mg,其目的是预防紫杉醇的过敏反应。

　　⑷　需预防性使用地塞米松，故糖尿病患者应慎用。无法控制的糖尿病患者应避免使用紫杉醇。

　　（二） 新辅助化疗方案（文献资料中具代表性的随机p双盲和设置对照组Ⅲ期临床试验方案）

　　⒈　DDP 60mg/m2,静脉滴注， 第１天；

　　表柔比星（Epirubicin,EPI） 110mg/m2,静脉推注，第１天；

　　每３～４周重复一次，共２～３个周期。

　　注意事项：

　　⑴　主要毒副作用有骨髓抑制p恶心p呕吐p皮肤粘膜反应等，恶心p呕吐主要由顺铂引起，应使用止吐药。

　　⑵　顺铂水化。

　　⑶　表柔比星累积剂量不超过900mg/m2.

　　⒉　DDP 80mg/m2,静脉滴注，第１天；

　　5-Fu 800mg/m2,连续静脉灌注，第１至第４天；

　　每３周重复１次，共２个周期。

　　注意事项：同以上顺铂＋氟尿嘧啶方案。

　　⒊　DDP 100mg/m2,静脉滴注，第１天；

　　5-Fu 800mg/m2,连续静脉灌注，第１至第５天；

　　博来霉素（Bleomycin） 10mg/m2,静脉注射或肌注，第１天和第５天；

　　每３～４周重复一次，共２～３个周期。

　　注意事项：

　　⑴　同以上顺铂＋氟尿嘧啶方案。

　　⑵　博来霉素静脉注射应缓慢，不少于１０分钟。常见注射后发热反应，偶见因过敏性休克而死亡。可引起皮肤色素沉着。长期用药可致肺纤维化，累积剂量不可超过400mg,否则与剂量有关的肺纤维化发生率极高。

　　（三） 姑息化疗方案

　　⒈　顺铂　80～100mg/m2,静脉滴注，第１天；

　　或30mg/m2,静脉滴注，第１～３天；

　　氟尿嘧啶　1 000mg/m2,持续静脉滴注，第１～４天；

　　每３周１次，酌情４～６周期。

　　注意事项：同以上顺铂＋氟尿嘧啶方案。

　　⒉　紫杉醇　135mg/m2, 静脉滴注３小时，第１天；

　　或

　　多西紫杉醇　100mg/m2,静脉滴注１小时，第１天；

　　顺铂　75mg/m2,静脉滴注，第１天；

　　每３周１次，酌情考虑４～６周期。

　　注意事项：

　　⑴　主要毒副作用有过敏反应p粒细胞减少p恶心p呕吐，恶心p呕吐主要由顺铂引起，应使用止吐药，紫杉醇可引起关节肌肉酸痛，多西紫杉醇可有体液潴留。

　　⑵　顺铂水化。

　　⑶　静脉滴注紫杉醇前６－１２小时可口服或静注地塞米松（具体剂量详见各产商说明书），半小时前肌注本海拉明50mg,其目的是预防紫杉醇的过敏反应。

　　⑷　多西紫杉醇使用前口服地塞米松7.5mg,每天２次，连用３天以预防体液潴留。滴注开始后１５分钟内必须有医护人员在场，密切观察血压p呼吸p脉搏及有无过敏反应的发生。

　　⑸　需预防性使用地塞米松，故糖尿病患者应慎用。无法控制的糖尿病患者应避免使用紫杉醇。