真性红细胞增多症(Polycythemia vera,PV)，简称真红，是一种造血干细胞疾病，是以JAK2V617F突变或JAK2 12号外显子突变导致的红系增生为主伴有粒系和巨核系均增生为主要特征的慢性骨髓增殖性疾病，在2008年WHO的慢性骨髓增殖性肿瘤的分类中与原性性血小板增多症(Essential thrombocythemia，ET)和原发性骨髓纤维化(Primary myelofibrosis ，PMF)一起被归纳为Bcr/abl阴性的慢性骨髓增殖性疾病。临床以红细胞数及血容量显著增多，伴中性粒细胞及推动力小板升高为特征，出现多血质及高粘滞血症所致的一系列症状和体征，常伴有脾大和皮肤瘙痒，其起病隐匿，病程长，晚期可发生各种转化。

　　早在1892年Vaquz就报道了一例以持续性血细胞增多并伴有发绀的病例。1904年Turk首先提出了PV早期即同时伴有粒及巨核细胞系增生。1951年Dameshek将PV、ET、PMF和慢性粒细胞白血症(Chronic Myeloid Leukemia ，CML)等疾病归类为一类相关性疾病并称之为慢性骨髓增殖性疾病。

　　一、 发病的概况

　　PV是一种少见的疾病，但并非罕见疾病，大多发生在中老年人，平均发病年龄在50-60岁，男性多于女性，各国均有发病，发病率较的国家和地区有以色列犹太人、日本长崎和瑞典哥德堡。以色列犹太人的发病率：男1.3/10万人，女0.5/10万人;日本长崎：男1.6/10万人，女0.4/10万人;瑞典哥德堡：1.4/10万人。我国于1957年首次有报告，文献报道的平均发病年龄为53岁，但由于缺乏该病的普查资料，我国暂无发病率的报道。

　　二、 病因和发病机制

　　虽然PV的病因至今不明，但众多的实验资料表明，PV患者具有以特点：1、发病的始动环节是发生在多能造血祖细胞水平，且转化型的造血祖细胞超过了非转化型的造血祖细胞而占主导地位;2、在无特定的刺激条件下，能过度产生一种或多种血细胞;3、在体外有自发性集落形成的能力;4、骨髓增生极度活跃，巨核细胞增生活跃或增生不良;5、主要的细胞遗传学改变累及到1、8、9、13和20号染色体;6、病人主要的死亡原因为出血及血栓形成;7、髓外造血旺盛;8、有自发性向急性白血病和骨髓纤维化转变的倾向。

　　在2005年，国际上4个不同的研究组几乎在同一时期在不同的国际著名医学期刊报道了在PV患者中超过90％患者存在着JAK2V617F突变，这一“里程碑”式的发现对于阐明MPDS发病的分子机制，开拓了新的视野。JAK2是一种非受体胞浆酪氨酸激酶，通过转导来自各种细胞因子和生长因子受体的信号，在髓系发育中起重要作用。JAK2的结构模型提示V617至E621残基形成一个环，连结假激酶区域N端突起的两条β链，C618接触活化环。V617、C618和其它一些局部残基可抑制激酶活化环从非活化构象向活化构象移动(即，V617区域在负性调节JAK2信号传导时发挥直接作用)。大型的芳香氨基酸苯丙氨酸替代缬氨酸，很可能破坏这种负性调节，这也可以从分子基础上解释为什么PV患者的红系祖细胞在体外培养能自发性形成集落，以及骨髓增殖性疾病患者的红系祖细胞和髓系祖细胞对几种不同的生长因子特别敏感,但是对于JAK2V617F突变阴性患者的发病分子基础则有待于进一步研究。

　　三、病理

　　PV病变主要累及骨髓、脾、肝。骨髓内红髓明显增多，而脂肪组织相对较少。骨髓结构仍基本正常，红系增生极为明显，粒及巨核系常同时增生，也可其中之一系增生，部分患者仅红系单独增生。幼红细胞在静脉窦旁呈岛状增生，各阶段粒细胞在小梁旁及血管周围弥漫性增生，巨核细胞在小梁间区增生。骨髓增生的细胞呈高度异型性，血窦扩张显著。骨髓储铁细胞及铁颗粒明显减少，约80％的患者铁染色阴性。病程后期，成纤维细胞及血管明显增生，同时出现大红细胞岛，伴不成熟粒细胞和异型巨核细胞。网状纤维染色示网状纤维高度增生，预示将转化或伴有骨髓纤维化。

　　根据骨髓病理检查，将PV分为三期：红细胞增生期(此期骨髓造血功能活跃，红系细胞过度增生并伴有白细胞和血小板增多);稳定期(此期全血细胞维持在正常范围，这种变化并非由于病变的骨髓造血功能转变正常，而是骨髓被异常增生的纤维组织所替代，而骨髓造血功能较前减低的结果);骨髓衰竭期(此期骨髓纤维组织增生加剧，使髓内造血组织减少并产生髓外造血)。

　　早期肿大的脾其脾窦显著扩张、充血，红系细胞增多，伴少量幼稚红细胞。晚期可出现三系造血细胞，类似髓样化生。肿大的肝脏其肝窦也扩张，同时伴有髓样化生。上述肝、脾在病理改变也是导致门静脉高压及频发上消化道出血的病理基础。如较大血管内有血栓形成时，相应脏器可见梗塞灶。其它器官通常无明显病理变化。

　　四、临床表现

　　起病隐匿，通常在血常规检查时偶然发现，有的患者出现并发症如血栓形成或出血后才被确诊。

　　1、神经症状 包括头痛、头晕、四肢胀痛和麻木、感觉障碍、视力下降、耳鸣OEMS综合症。严重时有意识障碍，甚至痴呆。上述症状和血粘度升高、血小板增多及腔隙性脑梗塞有关。

　　2、多血症状 表现为结膜充血、面红、唇紫、舌暗红及血管怒张等。是由于红细胞过多、血粘滞度高、血流缓慢和组织缺氧，导致微循环及全身血管充血与扩张。

　　3、出血 常见有牙龈出血、鼻出血，也可出现皮肤淤斑及胃肠道出血，少数患者并发脑出血。出血的原因大致有：血管过度扩张及血液淤滞导致血管内皮损伤、血小板功能异常、不适当使用非甾体镇痛药物导致血小板功能受损

　　4、脾大 通常为轻至中度肿大，晚期伴有骨髓纤维化时脾大可达盆腔。

　　5、血栓形成 为最常见的并发症，约在1/3的患者中发生，以脑血栓形成最常见，其次为心脏冠状动脉、下肢深静脉及脾受累少数可出现四肢动脉血栓形成。文献报道PV是肝静脉血栓形成(Budd-Chiar综合症)的重要原因之一，约占10％。血小板明显增多时，还可并发红斑性肢痛症，严重时发生肢端紫绀，甚至坏疽。

　　6、皮肤瘙痒 国外报道皮肤瘙痒是PV的重要临床症状，皮肤痛痒发生率高达65.3％，作者观察了38例PV患者有14例出现皮肤瘙痒症状，且JAK2V617F突变阳性的PV与JAK2V61 7F突变阴性的PV之间无明显差异。皮肤瘙痒症状可以在PV诊断之前发生，也可以PV确诊以后发生。PV相关的皮肤瘙痒常被描述为在皮肤与水接触后出现的全身皮肤瘙痒、麻木、烧灼样或针刺样感觉，常被归为水性瘙痒(aquagenic pruritus，AP)除了皮肤与水接触后可以诱发瘙痒外，气温突然变化、烤火、锻炼后出汗、饮酒或使用热被褥均能诱发。其原因是由于肥大细胞在真皮层广浸润有关，也有作者认为PV相关的AP与缺铁和生物胺有关。有报道JAK2V617F突变阳性纯合子的PV患者皮肤瘙痒症发生率高达69％。

　　7、其它 部分患者可并发Sweet综合症。PV患者由于骨髓细胞呈高代谢状态，核蛋白分解加速而致高尿酸血症，故临床痛风发作常见。

　　五、实验室检查

　　1、血常规

　　外周血三系细胞增加，血色深而稠，血相对密度为1.075~1.080。红细胞≥6~10×109/L,血红蛋白≥180~240g/L,血细胞比容0.55~0.80，网织红细胞计数正常或稍高，可见红细胞大小不等，多染性及有核红细胞，晚期可见到异形红细胞及大量的泪滴形红细胞，提示并发骨髓纤维化。红细胞寿命早期正常，以后缩短，少数患者HbF可增高。2/3患者白细胞数增高，大多数为12~15×109/L，少数超过50×109/L，并有核左移及少数中、晚幼粒细胞出现。中性粒细胞NAP积分增高者占70％，粒细胞化学发光对某些拮抗剂如白细胞三烯的反应显示为选择性抑制异常。半数患者血小板计数在450~800×109/L，可见大型、巨型血小板，血小板对肾上腺素诱导的聚集反应异常，甚至缺如，血栓烷A2的产生和代谢分泌均增加，但对血小板活化因子刺激后的结合力减弱，血小板受体的表达减弱。

　　2、骨髓象

　　骨髓呈增生活跃或明显活跃，以红系增生为主，常同时伴有粒及巨核细胞系增生。各系的各期细胞比例正常。铁染色示细胞内、外铁均减少，甚至消失。骨髓活检显示前述病理改变，有助于诊断。

　　3、红细胞容量

　　用核素51Cr标记法测定红细胞容量，PV患者均明显升高。该项检查是确诊红细胞增多的重要指标，重复性高。并发门静脉高压时，因血浆容量增加，可造成RBC、Hb及HCT正常的假象，缺铁时也可发生类似现象。此时检查红细胞容量则可确诊。

　　4、染色体

　　骨髓染色体核型分析约25~35％患者有各种获得性异常经化疗、放疗，或病情进展后可出现5q-、7q-等异常。诊断时即有细胞遗传学异常者，预后差。

　　5、分子生物学

　　几乎所有PV患者骨髓幼红细胞内抗凋亡因子如Bcl-XL(B-cell leukemia-XL)表达增高,STAT3或STAT5过度活化。近几年研究表明，95％以PV患者存在着JAK2V617F突变。

　　6、其它

　　血流变学检查，显示血粘度明显升高，血沉减慢。各项凝血及纤溶指标大多正常，但有报告抗凝血酶、蛋白C、蛋白S降低，及存在蛋白C抵抗，提示抗凝活性下降。约40％患者由于从粒细胞中释放增多，血清维生素B12显著升高。叶酸及铁蛋白常减少。血尿酸、LDH升高。血气分析示血氧饱和度正常。血清EPO水平降低。体外骨髓干细胞培养，BFU-E生长常无需EPO存在。超声心动图检查显示77％的PV患者有主动脉瓣或二尖瓣病变如瓣膜变厚、赘生物，此为血栓栓塞性并发症的病理基础之一。