胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤（gastric Mucosa-Associated Lymphoid Tissue lymphoma，MALToma）是原发性胃淋巴瘤（primary gastric lymphoma）中比较常见的一种类型。其特点是恶性程度低、进展缓慢、和幽门螺旋杆菌（Helicobacter Pylori,HP）感染密切相关，而且是目前唯一可通过单纯抗生素治疗获得完全缓解的恶性肿瘤。男女均可发病，以男性稍多，常见于青壮年，近年来发病率有逐渐增高的趋势。

　　【病因和发病机制】

　　淋巴瘤的病因和发病机制不完全清楚，但细菌和病毒学说颇受重视。其中HP与胃MALT淋巴瘤以及EB病毒与肠道NK T细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤等的关系已引起人们高度关注。

　　按照Isaacson 1996提出的关于胃MALT淋巴瘤的发病假说：在正常情况下，胃粘膜层内没有淋巴细胞浸润。HP的感染特异性地激活Th淋巴细胞并使之释放细胞因子，而后者促使B淋巴细胞进一步活化或增生，多克隆的淋巴细胞出现单克隆的增殖，最终演变成为MALT淋巴瘤。此时的MALT淋巴瘤尚属于HP依赖型，抗HP治疗可能逆转疾病的进程。随着t（11；18）API2-MLT融合基因的出现以及BCL-10的核表达，肿瘤细胞转变成非HP依赖型，更进一步在P53,DCC,APC基因的作用下，出现高恶性转化，转变成弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）。目前已摒弃高恶性MALT淋巴瘤的概念。一旦淋巴瘤细胞出现向大B细胞转化，即称为DLBCL，即使该肿瘤发生在粘膜相关的部位。

　　但是在普通人群中，HP的感染率可高达60-90％，绝大多数HP感染相关的胃炎患者并未发生胃MALT淋巴瘤。因此其他的如环境因素、微生物和宿主的遗传学因素等可能共同参与了疾病的发生。目前认为患者的免疫功能与胃淋巴瘤的发生发展密切相关。淋巴瘤的发生与免疫应答反应中淋巴组织增殖分化产生的各种免疫细胞有关。免疫缺陷患者、移植后患者、干燥综合征患者以及炎症性肠病的患者发生淋巴瘤的几率较一般人高。

　　【病理和分型】

　　组织病理学上淋巴瘤分成霍奇金病（Hodgkin disease,HD）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL）两大类。胃MALT淋巴瘤大多都是非霍奇金型淋巴瘤，而且胃是非霍奇金淋巴瘤最常见的结外部位。1983年英国病理学家Isaacson和Wright首先提出MALT淋巴瘤的概念，意指与外界抗原直接接触的粘膜组织，在长期抗原刺激引发的局部炎症及免疫反应作用下产生的一种保护性免疫反应。在此基础上淋巴组织呈单克隆性异常增殖所导致的粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤。2001年WHO淋巴瘤分类标准中，MALT淋巴瘤的定义为：一种结外淋巴瘤，由形态多样的小B细胞组成，其中包括边缘带细胞（中心细胞样细胞）、单核样细胞、小淋巴细胞，也可见到散在的免疫母细胞和中心母细胞样细胞。部分细胞有浆细胞样分化，肿瘤细胞可向反应性滤泡中心浸润，也可向滤泡间区浸润，当肿瘤细胞浸润上皮时，可形成典型的淋巴上皮病损。并特别指出：MALT 淋巴瘤特指主要由小细胞组成的淋巴瘤，MALT 淋巴瘤中可见少量的转化的中心母细胞或免疫母细胞样的大细胞，但是当这些转化的大细胞形成实性或片状的区域时（通常指大于20％）应该诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤伴有MALT 淋巴瘤的表现。根据以上定义，既往所谓“高恶性MALT淋巴瘤”的概念被取消，将MALT淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤分为两个独立的疾病类型，更有利于对疾病的治疗和对预后的判断。

　　【流行病学】

　　从1832年托马斯。霍奇金第一次描述淋巴瘤至今已有170年的历史。由于淋巴瘤病理及临床表现的复杂性，其分类一直是临床和病理医生非常关注的问题。在历史上曾有过十几次有一定影响的淋巴瘤分类。

　　由于不同的时期、不同的国家采用不同的标准定义淋巴瘤，因此一直缺乏共同语言对淋巴瘤的流行病学进行统计和比较。近10余年随着免疫组组化学和分子生物学的迅速发展，对于各型淋巴瘤的属性有了更深入的了解，2001年正式出台的WHO淋巴瘤分类基本让大家达成了共识。该分类不仅包括肿瘤的形态学、免疫学和分子遗传学特点，而且与肿瘤的生物学行为相联系，并经大量临床应用验证了临床意义，成为目前国际间交流的共同语言，也是临床医生与病理医生交流的共同语言。

　　据统计，我国淋巴瘤的总体发病率明显低于欧美各国及日本，但其中非霍奇金淋巴瘤的比例较高。我国霍奇金病仅占淋巴瘤的8％-11％，与国外霍奇金病占25％有明显不同，其余则均为非霍奇金淋巴瘤。胃淋巴瘤是最常见的结外非霍奇金淋巴瘤， 占所有非霍奇金淋巴瘤的8％，其中约1/3是胃MALT淋巴瘤。

　　【临床表现】

　　胃 MALT 淋巴瘤通常表现为非特异性的消化道症状 ,如腹痛、出血、恶心、呕吐和体重下降等。这些症状在其它消化道疾病， 如胃癌及胃溃疡中也可出现。由于该病的病理形态与淋巴细胞性胃炎难以鉴别，因此多数病人可能病程迁延长达数年，反复出现上腹部不适，甚至多次出现消化道出血，胃镜检查可发现明显溃疡、结节等粘膜改变，按消化性溃疡治疗效果不佳，最后经有经验的病理学专家结合免疫组化、PCR-IgH基因重排才得以确诊。

　　查体可发现贫血、腹部包块、上腹压痛、浅表淋巴结肿大等。

　　【并发症】

　　1.出血：是胃MALT淋巴瘤最常见的并发症。甚至有病人因消化道大出血导致失血性休克而不得不采取急诊外科手术。在根除HP并随访观察的过程中，患者也会因治疗效果不佳，反复出现黑便。

　　2.梗阻： 胃MALT淋巴瘤的病变范围常较广泛，可从胃体、胃窦延续至十二指肠降段，导致幽门及十二指肠狭窄，出现消化道梗阻症状。此时口服抗HP药物治疗效果差，可选用静脉抑酸及抗生素。

　　3.穿孔：由于该病恶性程度低，进展缓慢，穿孔并发症极其罕见。

　　4. 高恶性转变：胃MALT淋巴瘤向弥漫性大B细胞淋巴瘤转化是胃淋巴瘤恶变最常见的形式，有15％的胃弥漫性大B细胞淋巴瘤可看到残留的MALT淋巴瘤的形态。在抗HP治疗过程中也可观察到部分对抗生素耐药的患者从最初的低度恶性胃MALT淋巴瘤逐渐进展为高度恶性的胃弥漫性大B细胞淋巴瘤。

　　【诊断与分期】

　　胃MALT淋巴瘤的诊断主要依靠病理活检。其分期需结合影像学检查及血液和骨髓检查，必要时甚至需剖腹探查才能明确诊断及分期。

　　一、诊断

　　1. 胃镜检查：胃MALT淋巴瘤的内镜下形态没有特异性，单纯通过胃镜下病变的形态诊断胃淋巴瘤的准确率只有20％左右。因低分化胃癌也常出现粘膜下浸润，导致病变广泛、粘膜肿胀、凹凸不平等，从大体形态上与胃淋巴瘤无法区别。但因为胃MALT淋巴瘤在内镜下的表现具有多型性、多样性，同一处病变，可同时出现多发的大小不等的溃疡，周围伴有结节形成。活检的质地也软硬不等。病变累及的范围较胃癌和胃溃疡广泛，多见于从胃体到胃窦，部分累及食管下段及十二指肠降段，呈连续性的表现。通过以上表现，内镜医生对其为恶性疾病的判断准确率达到60％以上。结合多取深取活检，术前诊断的阳性率可达到90％。

　　2.超声内镜：超声内镜可准确地判定肿瘤浸润胃壁的深度，这对于治疗的选择及预后的判断至关重要。图4：超声扫查见肿胀粘膜为粘膜及粘膜下层增厚，层次不清，厚度约1.3厘米固有肌层完整。图5：超声所见：胃体胃角病灶处胃壁五层结构清晰，黏膜层稍增厚。图6：超声扫查见病变处黏膜明显增厚达8-9毫米，部分胃壁层次尚可辨认，部分层次不清。

　　3.幽门螺旋杆菌的检测：幽门螺旋杆菌的检测结果对于选择治疗方案至关重要。多采取快速尿素酶试验、病理活检（银染）、碳-14呼气试验联合检测。由于胃MALT淋巴瘤患者在确诊前多有长期上腹部不适的症状，要注意患者所用药物对幽门螺旋杆菌的检测结果的影响。常因患者近期内服用了质子泵抑酸剂和抗生素而导致假阴性。

　　4. CT: 腹部增强CT可判断胃外肿瘤侵犯的范围及腹腔淋巴结受累的情况。结合超声内镜有利于胃MALT淋巴瘤的准确分期。

　　5.骨髓活检：了解有无骨髓受累，远处转移的范围，决定分期。

　　6. 病理学检查：至少需要对一个肿瘤组织的石蜡块的所有切片进行病理学检查，胃MALT淋巴瘤确诊的免疫表型指标：CD20+, CD5-, CD10-, 细胞周期蛋白D1-,分子遗传学分析检测抗原受体基因重排有助于鉴别淋巴细胞的多克隆与单克隆性。bcl-10和细胞遗传学或FISH检测t（11;18）有助于判断抗HP的效果。若bcl-10阳性或t（11;18）阳性，提示抗HP治疗大多无效。

　　二、分期

　　胃MALT淋巴瘤多局限于胃内及胃周淋巴结，少有远处或广泛转移。常用的三种胃肠道淋巴瘤分期系统中的Lugano分期和Ann Arbor分期，因其对胃壁受侵润程度没有做更进一步的划分，而不利于对胃MALT淋巴瘤治疗的选择和对预后的提示。因此胃MALT淋巴瘤可在超声内镜的提示下，采用肿瘤的TNM分期详细区分肿瘤在胃壁浸润的深度，为恰当选择治疗方法提供依据。详见下表。

　　Lugano分期

　　Ann Arbor分期

　　TNM分期

　　肿瘤范围

　　I期

　　局限于胃肠道

　　IE

　　T1N0M0

　　粘膜、粘膜下层

　　IE

　　T2N0M0

　　固有肌层

　　IE

　　T3N0M0

　　浆膜层

　　II期

　　扩散到腹腔

　　II1=局部淋巴结受累

　　IIE

　　T1～3N1M0

　　胃旁淋巴结

　　II2=远处淋巴结受累

　　IIE

　　T1～3N2M0

　　更远部位的淋巴结

　　IIE期

　　突破浆膜层累及邻近器官

　　或者组织

　　IE

　　T4N0M0

　　侵及邻近结构

　　IV期

　　弥漫性结外受累或者伴有

　　横膈上淋巴结受累

　　IIIE

　　T1～4N3M0

　　横膈两侧淋巴结/

　　远处转移

　　（例如骨髓或其他结外部位）

　　IVE

　　T1～3N0～3M1

　　表1 胃MALT淋巴瘤分期：不同系统的比较

　　【治疗】

　　胃MALT淋巴瘤的治疗方法包括抗HP感染、手术、放疗和化疗。既往的主要治疗手段为手术治疗，最近几年，保留胃功能的抗HP治疗、放疗和化疗已成为主要治疗手段。2007年美国NCCN淋巴瘤临床实践指南提出：胃MALT淋巴瘤作为一种低度恶性的肿瘤，I期以抗生素治疗为首选，II-IV期可加用放化疗，仅在有严重并发症（出血、穿孔）的情况下才需采用手术治疗。但在我国仍有较多外科医生认为，胃MALT淋巴瘤行外科手术切除不仅可去除病变，减少肿瘤负荷，术后5年生存率也可达到90％以上，明显优于胃癌。因此在我国，关于胃MALT淋巴瘤的治疗尚未达成共识。

　　1.抗生素治疗

　　2007年美国NCCN淋巴瘤临床实践指南提出，HP阳性的IE期胃MALT淋巴瘤首选抗幽门螺旋杆菌治疗；IE期或IIE期，幽门螺旋杆菌阴性的患者，可试用抗幽门螺旋杆菌治疗。治疗前超声内镜判断病变浸润范围局限于粘膜或粘膜下的胃MALT淋巴瘤患者完全缓解率明显高于侵犯到固有肌层和浆膜层的患者。由于目前幽门螺旋杆菌对抗生素的耐药性高，在选择抗生素时强调敏感、足量、足疗程。推荐4联14天疗程：质子泵抑制剂+铋剂+两种敏感的抗生素，抗生素可选择甲硝唑（替硝唑）、羟氨苄青霉素、克拉霉素、左氧氟沙星、莫西沙星等。2周疗程结束后停用抗HP药物，仅选用粘膜保护药物对症治疗4周。6周总疗程结束后复查碳14-呼气试验，了解HP的根除情况。如HP仍为阳性，选择二线抗生素再次抗HP治疗一个疗程，结束后再次复查HP。如下图所示。国外文献报道Hp根除后胃MALT 淋巴瘤的完全消退率达60-80％，抗HP治疗无效的患者多与bcl-10阳性或t（11;18）阳性有关。我国尚无大样本量的统计资料。但由于我国幽门螺旋杆菌的耐药性突出，部分患者HP根除率低，会影响抗生素治疗胃MALT淋巴瘤的效果。

　　患者诊断：胃MALT淋巴瘤， H. pylori +

　　方案示例：

　　6周疗程结束后停药复查HP,了解根除情况。

　　第1周

　　第2周

　　第3周

　　第4周

　　第5周

　　第6周

　　图例：

　　埃索美拉唑

　　阿莫西林

　　左氧氟沙星

　　枸橼酸铋

　　硫糖铝

　　铝碳酸镁

　　2.放疗：胃MALT淋巴瘤对放疗敏感。由于放疗为非创伤性治疗手段，能保留胃功能，提高生存质量，放疗成为胃MALT淋巴瘤治疗的主要手段之一。胃MALT淋巴瘤放疗适应证主要包括以下几方面：抗感染治疗无效或HP阴性的IE期、IIE期、有t （11；18）（q21；q21）易位或转化的胃MALT淋巴瘤、已向高度恶性转化的胃MALT淋巴瘤（弥漫性大B细胞淋巴瘤）。IE/IIE期胃MALT淋巴瘤放疗的5年生存率和无病生存率分别超过90％和80％。I-IIE 期胃 MALT 淋巴瘤的照射靶区包括胃及胃周围淋巴结。胃钡餐造影下，胃周围外放 2 cm，射野上界位于 T8 上缘，下界至 L2-3 或 L4-5 水平。亚临床病灶照射剂量 DT 30 Gy，可局部肿瘤补量至 36-40Gy/20-22 次/4 周半，1.5 Gy/次。胃MALT淋巴瘤放疗极少引起胃穿孔或出血、肾毒性或第二原发肿瘤。在已有的文献报道中，应用低剂量照射胃 MALT 淋巴瘤，均未发现严重毒副作用。放疗直接引起的胃出血、严重肾功能衰竭和肾性高血压的危险性极低。

　　3.化疗：胃MALT淋巴瘤临床进程相对较慢，属于惰性淋巴瘤，对化疗敏感性较差，不能获得生存的平台期。既往的临床试验证实，化疗不能改善这类患者的无病生存和总生存。因此仅少数进展期胃MALT淋巴瘤患者可采用诱导化疗（联合方案COP/CHOP或单药治疗）。IE期或IIE期，幽门螺旋杆菌阴性的患者，如有放疗禁忌，可选用利妥昔单抗（抗CD20单抗，商品名：美罗华）。美罗华1 个疗程（375mg/m2）共使用4次，每周一次。文献报道治疗客观反应率可达70％以上。

　　4.手术治疗：手术治疗的优点是治愈率高 , 治疗周期短，术后可以得到正确病理和病期诊断 , 有助于指导术后治疗。由于胃MALT淋巴瘤多为粘膜下广泛浸润，常需做全胃切除以去除全部肿瘤病灶，胃全切后会影响病人的生存质量；部分胃切除的病人可出现残胃复发。因此目前手术治疗已不再是胃MALT淋巴瘤的主要治疗手段。但患者在“保胃”治疗过程中出现胃穿孔或急性出血等急症情况，则需要积极外科手术治疗。手术治疗胃MALT淋巴瘤的5 年生存率 80％ 高，即使术后残端有病变残留的患者，其5年生存率也无明显降低。

　　【预后】

　　胃MALT淋巴瘤的预后比其他类型的胃淋巴瘤和胃癌好，无论采用何种治疗方法，5 年生存率均可达 80％ 以上。但在治疗过程中，应积极选择合适的方法，争取患者早期获得完全缓解，降低并发症的发生率，提高生存质量。