创伤、烧伤和严重感染等应激反应均可导致肠粘膜损害。多种多肽类物质可促进肠粘膜生长和损伤后修复，但作用缺乏特异性，对肠粘膜和其它组织细胞均起作用。胰高血糖素样肽2(GLP-2)是肠道 L内分泌细胞合成、随进食释放的一种多肽类激素，通过G蛋白偶联受体介导信号传导实现生物学活性。GLP-2作为一种较新的器官特异性的促肠粘膜生长和损伤后修复调节多肽，在多种肠粘膜损害相关疾病中潜在的治疗价值激起了极大关注。

　　一、GLP-2的生物学特性

　　GLP-2属于胰高血糖素原衍生肽类(proglucagon-derived peptide , PGDP)，是胰高血糖素原被激素原转化酶(prohormone convertase , PC)降解的产物之一，是由33个氨基酸残基组成的单链多肽，分子量3900道尔顿，氨基酸序列在哺乳动物具有高度保守性[1]。GLP-2由肠道 L内分泌细胞合成和释放，并受摄食、神经和内分泌等因素调节，以进食含碳水化合物和脂肪的食物对分泌活动的刺激最为重要[2]。正常成人餐后15分钟内和1小时后两个时期，血循环中GLP-2的浓度升高最显著。GLP-2在肠粘膜组织及血液循环中存在的主要形式是完整的GLP-2，即GLP-2(1-33)，在人体血循环中其生物半衰期约7分钟，其代谢主要通过肾脏排泄和肠道刷状缘上的二酰肽肽酶4(dipeptidyl peptidase-4 , DPP-4)水解氨基末端前两个残基形成无活性的GLP-2(2-33)。饲喂缺少DDP-4作用位点的GLP-2类似物的大鼠的肠上皮生长情况明显好于饲喂天然GLP-2的大鼠，双侧肾脏切除的大鼠血中GLP-2的清除率明显低于未切除肾脏大鼠，而GLP-2(2-33)最近被证实是GLP-2受体(GLP-2R)的竞争性拮抗剂，能抑制GLP-2和营养诱导的肠粘膜生长[3]。这些说明GLP-2的生物学活性受DDP-4水解、其降解产物拮抗和肾脏清除三者的调节。

　　二、GLP-2对肠粘膜的保护作用

　　GLP-2对肠道的作用包括[4]：特异性地刺激肠粘膜的生长，增强肠粘膜损伤后的再生;抑制肠粘膜上皮细胞和隐窝细胞的凋亡;增强肠上皮细胞基底侧对葡萄糖的转运和葡萄糖转运蛋白-2(glucose transporter-2, GLUT2)的表达，促进肠消化和吸收功能;抑制胃肠动力和胃酸分泌;增强肠粘膜屏障功能;增加肠道血供。GLP-2对肠粘膜的作用基本上与年龄和性别无关，静注、肌注、皮下注射和腹腔注射都有明显效果。

　　1、GLP-2促正常肠粘膜生长

　　GLP-2具有器官特异性，仅促进肠粘膜生长，作用比表皮生长因子、胰岛素样生长因子和生长激素强。GLP-2能增加大鼠小肠重量和营养吸收，显微镜下观察经GLP-2处理的小肠粘膜，可见微绒毛数目显著增加，这些都与其促进小肠隐窝细胞增生，使隐窝体积增大、绒毛增高，抑制肠上皮细胞和隐窝细胞凋亡及增加肠粘膜的厚度有关。GLP-2能明显促进小鼠肠粘膜RNA及蛋白质合成，使肠粘膜麦芽糖酶、蔗糖酶、乳糖酶、Y-谷氨酰转肽酶及二肽酶等成熟肠粘膜上皮细胞的标志酶活性显著升高，还能促进肠粘膜上皮细胞分化。GLP-2还可以使短肠大鼠残留小肠单位黏膜表面积的葡萄糖净吸收流量增加50％以上，其机制可能是刺激肠黏膜细胞钠依赖性葡萄糖载体1(sodium-dependent glucose transporter 1, SGLT1)和GLUT2蛋白的基因表达，从而提高肠上皮对葡萄糖的摄取转运效率。停止给予小鼠外源性GLP-2后其肠粘膜生长明显减慢，说明GLP-2加强肠粘膜营养摄取从而促进肠粘膜生长的作用是可逆的。[5]应激等多种因素可导致上皮连接松弛、离子和粘液分泌增加、肠道细菌移位等肠粘膜屏障功能改变[6]。GLP-2可在给药后数小时之内通过跨细胞通道和旁细胞途径降低离子和小分子物质的传输，抑制大分子物质的跨细胞摄入，从而显著提高肠道粘膜的屏障功能。[7]大鼠皮下注射GLP-2及其类似物， Na+流、Cr-EDTA 和大分子物质辣根过氧化物酶(HRP)的跨膜流动变化均反映出可增加肠上皮细胞连接紧密度而改善通透性，并降低大分子物质进入肠上皮细胞的数量。GLP-2的这种作用可能与其增加粘膜厚度和绒毛高度有关。

　　2、GLP-2对肠道损伤修复的调节

　　除了对正常肠粘膜的营养和促生长作用外，GLP-2还能加速肠粘膜损伤后的再生修复。GLP-2可以显著促进小肠大部切除后残留肠段粘膜的适应性增生反应，使肠管直径、隐窝深度、绒毛高度、肠粘膜DNA及蛋白质含量明显增加[8]。Jeppesen等[9]给8例切除末端回肠和结肠的短肠综合征者皮下注射400μg GLP-2，2次/天，共35天;结果显示GLP-2改善了能量、水和氮的吸收，使体重和24小时肌酐清除率增加，而且胃的半量排空时间增加而小肠的转运时间无变化，大多患者肠黏膜的隐窝深度和绒毛高度增加;从而提出，GLP-2可以改善伴有餐后GLP-2分泌减少的未保留末端回肠及结肠的短肠综合征患者的营养状态和残留肠道的吸收代偿。利用葡聚糖硫酸盐诱导的小鼠急性结肠炎模型研究发现，GLP-2可以刺激隐窝细胞增生、增加绒毛高度、减轻结肠的炎症反应和组织学损害，降低炎性细胞因子IL-1表达，增加粘膜的完整性。利用非甾体抗炎药物消炎痛诱导的小鼠肠炎动物模型进行研究发现，GLP-2可显著提高动物存活率，降低肠粘膜溃疡发生率，加快肠粘膜损伤愈合速度，降低炎性细胞因子表达水平和菌血症发生率及肝、脾组织细菌培养阳性率，促进肠上皮细胞增殖，抑制肠细胞凋亡，使肠粘膜完整程度明显提高。Prasad等的实验[10]表明用GLP-2类似物治疗肠系膜上动脉缺血再灌注大鼠可显著降低死亡率并增加肠黏膜DNA和蛋白质含量。Stephens等[11]报道GLP-2可迅速提高一氧化氮依赖性的门静脉血流速率，使GLP-2作用敏感的近端小肠的血流供应快速增加。GLP-2的长效类似物Teduglutide[12]治疗大鼠的烧伤和急性坏死性胰腺炎模型也有明显效果，可以增强肠黏膜的机械和免疫屏障功能，显著降低细菌易位的发生率。Burrin等的研究[13]提示GLP-2小剂量使用时主要表现为抗凋亡作用，大剂量时主要表现为刺激相应细胞的增殖。

　　三、GLP-2的作用机制

　　GLP-2受体(GLP-2R)是B型胰高血糖素-胰泌素样G蛋白耦联受体超家族成员，其表达具有高度组织特异性。免疫组织化学和原位杂交技术已经证实GLP-2R表达在人类肠内分泌细胞、鼠的肠神经元以及大鼠、小鼠、狨猴的上皮下肌纤维母细胞[14,15]。GLP-2R缺乏在肠细胞上的表达，说明其促增生和细胞保护作用可能是间接的。

　　GLP-2在细胞内的信号传导是通过特异性GLP-2R介导环磷酸腺苷(cAMP)通路实现的，它可激活腺苷酸环化酶，引起细胞内cAMP的增加，活化蛋白激酶A(PKA)，然后可能通过细胞内Ca2+和/或三磷酸肌醇通路促进cAMP反应元件的基因转录。GLP-2可通过磷酸化型细胞外信号调节激酶(MEK)磷酸化体外培养的人肠黏膜上皮细胞Caco-2细胞内丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的两个异构体ERK-1和ERK-2的苏氨酸和酪氨酸残基，使其活性增加，显著促进Caco-2细胞增殖。该作用能分别被特异性的酪氨酸蛋白激酶抑制剂(Genistein)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)抑制剂(LY294002)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂(PD098059)所阻断。另一方面，GLP-2R信号激活可抑制放线菌酮诱导的BHK-GLP-2R细胞凋亡，这与其抑制半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-3(caspase-3)酶活性，减少多聚ADP核糖聚合酶分裂相关。并且不论PKA抑制剂H289存在与否，GLP-2都能降低放线菌酮诱发的caspase-3的分裂。放线菌酮给药后，在两种激酶抑制剂即磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3-K)抑制剂LY294002和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂PD98054存在的条件下，GLP-2也能增加细胞存活率。说明GLP-2的胞内信号传导不完全依赖PI3-K和MAPK途径。由此可见GLP-2对肠道作用机制所涉及的信号传导通道很复杂，既包括cAMP依赖的蛋白激酶途径，也包括酪氨酸激酶途径、PI3-K和MAPK途径，GLP-2作用的确切分子机制目前尚未完全阐明。

　　四、GLP-2的临床应用前景

　　GLP-2肠保护作用的人体试验目前还处于起步阶段，局限于短肠综合征患者的治疗性研究。已经明确GLP-2具有促营养吸收作用，但是否有减轻肠损伤、促进肠修复的作用还有待进一步临床试验证实。虽然治疗过程中尚未发现GLP-2的不良作用，但考虑到GLP-2的生物学作用是在动物胰高血糖素诱导肿瘤的研究中发现的，皮下胰高血糖素的裸鼠有显著的促肠粘膜生长现象，因此GLP-2是否会刺激肠道肿瘤的生长尚难定论。就短肠综合征的治疗而言，GLP-2的有效性需要大规模人群随机对照的研究来证实。GLP-2治疗的最适剂量、给药途径、疗程和应用时机等都需要更深入的研究。相信其特殊的肠保护作用在防治吸收不良、炎症性肠病、应激性胃肠粘膜屏障损伤等疾病方面具有重要的临床应用价值。