根据中国肝移植注册（China Liver Transplant Registry,CLTR）的统计数据，在我国接受肝脏移植手术的患者中有近50％为肝癌患者，其中又有约50％为超出米兰标准的晚期肝癌患者，因此移植术后肿瘤的高复发率仍是严重影响患者长期存活的问题。索拉非尼已在晚期肝癌的治疗中显示了一定的疗效，本研究旨在探讨超米兰标准的肝癌患者在肝移植术后应用索拉非尼防治肿瘤复发方面的作用。
　　资料与方法
　　一、一般资料
　　2008年3月至2010年6月我院肝胆外科共完成肝移植手术96例次，其中超米兰标准的原发性肝癌患者30例，术后病理均为肝细胞癌。将这30例患者随机分配进入实验组（服用索拉非尼）及对照组（服用卡培他滨），每组各15例。实验组中男12例，女3例，年龄为52.3±7.7岁（40～64岁）；对照组中男13例，女2例，年龄为（49.2±8.9）岁（31～64岁）。两组在年龄、性别方面的差异无统计学意义。
　　二、手术资料
　　试验组和对照组中各有2例为肝癌切除术后复发的患者，其余全部为首次发病。全部患者术前常规进行全身核素骨扫描和肺部CT扫描以排除肿瘤的肝外转移。所有供受体之间均符合血型相符或相合的原则。全肝移植物采用快速肝肾联合切取法，以UW液进行灌注及冷保存。手术方式全部为经典式原位肝移植术，术中遵循无瘤操作原则，采取下列措施避免肿瘤播散、减少术后复发：（1）操作轻柔，避免过度挤压肿瘤及反复搬动肝脏，突出肝脏表面的肿瘤需以纱布遮蔽；（2）肿瘤若粘连于周围的膈肌、腹壁或大网膜，术中需同时切除粘连的局部组织；（3）如癌肿靠近第一肝门，至少需切除门静脉主干2cm以上或预先结扎门静脉主干；（4）术中经外周静脉缓慢输注5－FU 1g，存在门静脉癌栓者在无肝期经静脉输注表柔比星（法码新）20mg；（5）在游离肝动脉的过程中同时清扫肝总动脉旁淋巴结和肝十二指肠韧带内淋巴结；（6）在无肝期和关腹前分别以温热的无菌蒸馏水2000ml充分冲洗腹腔。
　　三、术后随访和治疗
　　术后采用他克莫司、吗替麦考酚酯和醋酸泼尼松三联免疫抑制方案。根据血药浓度和肝功能结果调整他克莫司用量，谷浓度在术后1～3月内保持在8～10ng/ml水平，3～12月内保持在5～8ng/ml，12月～24月保持在5ng/ml左右，24个月之后可以低于5ng/ml。吗替麦考酚酯一般以1g/d的剂量服用至术后6个月，当白细胞低于3×1012/L时可以减至0.5g/d或者停用。所有患者在1个月内停用醋酸泼尼松。采用乙型肝炎免疫球蛋白 + 拉米夫定/恩替卡韦的方案预防移植后HBV再感染。
　　实验组：术后1个月起开始口服索拉非尼400 mg bid，若出现难以耐受的毒副作用可改为200 mg bid，或停用2 周待症状缓解后继续服用索拉非尼。对照组：术后1个月起开始口服卡培他滨1500 mg bid，服用14天后休息2周，无严重毒副作用可以开始下一疗程。停药标准：术后18个月未复发者可以停药，治疗过程中出现复发者则维持原剂量直至患者不宜再继续服药。出现严重不良反应者减量或停药。
　　门诊常规随访项目包括血常规、肝肾功能、他克莫司血药浓度、乙型肝炎表面抗体滴度。另外每月复查血清AFP，每2~3个月复查肺CT和腹部CT增强扫描。全部患者随访至患者死亡或截止日期（2011年6月30日）。
　　四、统计学方法：
　　所有计量资料描述都采用均数+/- 标准差，两组间率的比较采用x2检验，生存时间绘制成Kaplan-Meier曲线, 比较采用对数秩检验(log-rank test), P<0.05为差异有显著性。统计软件采用SPSS 11.5（SPSS Inc）。
　　结果
　　全部患者无围手术期死亡，术后均获得规范随访，随访时间6～34个月。有21例患者（实验组8例，对照组13例）在术后1年内出现肝癌复发，其中9例患者在术后1年内死亡（实验组1例，对照组8例），实验组和对照组的1年复发率和1年生存率的差异有统计学意义。
　　至2011年6月30日，全部共有23例患者复发（实验组9例，对照组14例），其中15例死亡（实验组3例，对照组12例），带瘤生存者8例（实验组6例，对照组2例）。患者首次出现肿瘤复发的部位分别为肺转移（14例）、腹腔种植转移（7例）、腹腔淋巴结转移（1例）和移植肝转移（1例）。在继续口服索拉非尼/卡培他滨的基础上，患者均接受了针对复发肿瘤的局部治疗，全组病例分别接受肺转移瘤伽马刀治疗24例次；腹腔转移瘤切除术4例次，伽马刀治疗6例次；肝转移瘤消融治疗2例次、伽马刀治疗2例次。
　　以Kaplan-Meier法绘制两组患者的生存曲线，用对数秩检验对两组患者的生存曲线进行比较，计算χ2值=7.154，P=0.007，说明实验组和对照组的生存时间不同，而且两组的差异有统计学意义，实验组的生存时间较长，疗效优于对照组。
　　患者的常见毒副反应分级绝大多数为Ⅰ~Ⅱ度，经对症处理后症状均可缓解，勿需减药。实验组出现Ⅲ度手足综合征的患者有3例，2例将索拉非尼减为200 mg bid 及对症处理后症状好转。1例中断索拉非尼直到毒性反应缓解为Ⅰ度， 3 周后继续给予索拉非尼200 mg bid口服，未再出现Ⅲ度手足综合征。实验组发生腹泻、手足综合征的机会较对照组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。发生皮疹、高血压的机会也高于对照组，但两组间的差异没有统计学意义(P＞0.05）。两组出现疲劳乏力、恶心厌食等消化道反应、粒细胞减少、脱发等并发症的机会接近，差异无统计学意义(P＞0.05）（表2）。
　　讨 论
　　目前我国有许多超出米兰标准的晚期肝癌患者在确诊时已失去手术切除的机会，只有通过肝移植才能延长生命，但肿瘤复发仍是此类患者术后远期死亡的最主要原因。事实上，肝移植手术已经最大程度的减少了此类患者的肿瘤负荷，如果能在肝移植术后预防性应用有效的抗肿瘤药物，理论上能够防止或延缓肿瘤的复发。理想的抗肿瘤药物成为可能改善超米兰标准肝癌患者预后的重要措施。
　　索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，作为一种小分子多靶点的靶向治疗药物，一方面通过抑制RAS/RAF/MEK/ERK 信号传导通路从而抑制肿瘤细胞增殖，另一方面通过抑制血管内皮生长因子(VEGF-2)、血小板衍生的生长因子（PDGF）受体等与肿瘤新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体活性，从而阻断肿瘤新生血管生成，抑制肿瘤的生长（1,2,3）。理论上索拉非尼对肾癌、肝癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤等多种肿瘤有抑制作用(4,5,6)。国际多中心、随机对照Ⅲ期临床试验(SHARP试验)证明：晚期肝细胞癌患者应用索拉非尼组与安慰剂组的中位总生存期（OS）分别为10.7 个月与7.9 个月，中位疾病进展时间（TTP）分别为5.5 个月与2.8 个月，组间差异均有统计学意义，此试验表明索拉非尼可延长晚期肝细胞癌患者的生存期（6,7,8）。在韩国、中国大陆及台湾进行的索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的Ⅲ期随机对照临床试验结果亦证明索拉非尼可有效延长亚太人群的晚期肝细胞癌患者生存期（9）。
　　以上试验均证明对于无法切除的晚期肝癌，索拉非尼可以起到良好的治疗效果。本研究旨在探讨在防治肝移植术后肝癌复发方面，索拉非尼是否也能够发挥较好的作用。初步结果显示使用索拉非尼的实验组患者1年内的肿瘤复发率为53.3％，明显低于使用卡培他滨的对照组患者（86.6％），同时实验组的1年生存率为93.3％，明显高于对照组的46.6％，两组间的差异均有统计学意义（P＜0.05）。由于我们既往的研究发现肝移植术后肿瘤复发的时间主要集中在6~14个月内，18个月后的复发病例则较为罕见，一般在术后2年没有出现复发可以被认为是临床治愈病例（10）。因为本研究仍在继续随访过程中，可能随着时间的延长，实验组和对照组都可能会有新的复发病例出现，但现有结果至少表明，超米兰标准的肝癌患者在肝移植术后预防应用索拉非尼可能减少或推迟了患者肝癌复发的过程。
　　另外经过统计学计算，索拉菲尼组患者的平均生存期为24.6±1.7个月（7~28个月），对照组的平均生存期为16.4±2.7个月（5~34个月）。以Kaplan-Meier法绘制两组患者的生存曲线也显示实验组患者的生存时间要长于对照组，两组结果的差异有统计学意义。因此根据本研究可以做出初步推断，肝移植术后应用索拉非尼可以延长超米兰标准肝癌患者的生存时间，改善患者预后，治疗效果优于使用卡培他滨的患者。
　　两组患者的肿瘤复发部位与本中心既往研究结果一致，主要是肺转移、腹腔种植和腹腔淋巴结转移（10）。我们认为，在预防性应用抗肿瘤药物的基础上，早期发现复发灶，同时配合必要的局部治疗，如伽马刀治疗、手术切除转移灶或消融治疗，对控制肿瘤的进展是有利和必须的。但术后病理检查提示存在腹腔淋巴结转移（+）和肝静脉分支癌栓的患者往往早期出现肿瘤复发，且预后较差，此类患者应更积极的早期使用索拉菲尼。实验组的主要不良反应是腹泻、手足综合征，通过减少索拉菲尼用量可以使症状缓解。严重不良反应（Ⅲ度）的发生率不高，必要时停药一段时间，待毒性缓解后再以半量服用（400mg/d），一般不会再次出现严重的毒副作用。
　　综上所述本研究的初步结果表明,肝移植术后预防性应用索拉非尼能改善超米兰标准肝癌患者的预后，延长患者的生存期，且索拉非尼的毒副作用可以耐受，应用前景值得进一步研究。