IGT几乎是所有2型糖尿病发病前的必经阶段，近年来对其所致的糖尿病视网膜病变的报道越来越多，成为人们关注的热点。本文就IGT患者糖尿病视网膜病变的发病率及其发病机理综述如下：

　　1、IGT的定义和发病率

　　按照目前美国糖尿病协会的标准，将口服糖耐量实验(oral glucose tolerance test，OGTT)后2小时血糖水平介于7.8~11.1mmol/l定义为糖耐量低减(Impaired glucose tolerance，IGT)，而将2小时血糖 11.1mmol/l定义为糖尿病。1997年美国糖尿病协会还设定了一个空腹血糖标准，即空腹血糖在6.1～7.0mmol/l之间与IGT相对应，即空腹血糖异常(impaired fasting glucose，IFG)。IGT几乎是所有2型糖尿病发病前的必经阶段。随着人们生活水平的提高及其生活方式的改变，IGT和糖尿病的发病率不断提高，澳大利亚糖尿病的发病率达7.4％，而IGT或IFG的发病率高达16.4％，是1981年发病率的3倍多。人群中筛查发现在50～59岁的人群中IGT的发病率为11.2％，60～75岁的人群中IGT的发病率最高达14.2％，而75岁以上的人群其发病率开始降低。

　　IGT的进展是一个动态而且可逆的过程。在芬兰70岁以上的200个人中的IGT患者中，有1/3的患者血糖恢复正常，而有1/5的患者进展为糖尿病。几乎有1/5的处于基线水平的糖尿病患者逆转为IGT。

　　糖尿病预防计划研究中，随机抽取了3244个IGT患者分别用安慰剂、二甲双胍和强化饮食或运动治疗。1082个接受安慰剂治疗的患者中30％由糖耐量低减进展为糖尿病，而25％的患者餐后血糖恢复正常，大多数患者的血糖水平逐渐提高，但这种进展是缓慢的。在3年的随访中，安慰剂治疗的患者平均空腹血糖水平为5.9～6.3mmol/l，患者在发展成为糖尿病前会经历数年的胰岛素抵抗和餐后高血糖。

　　视网膜病变在糖尿病人中十分常见。对IGT患者进行色觉检查、FM-100Hue试验及其对比敏感度测试，发现患者的视力和对比敏感度均有不同程度的下降，提示在IGT时期患者的视功能就已经开始下降。在对日本人群的抽样调查中发现2型糖尿病患者视网膜病变的发病率为18.6％，而IGT患者的发病率为1.1％，这个结果同对白人的调查结果一致，较黑人和西班牙人发病率更低。同时进行的多元回归分析显示糖尿病的病程和餐后2小时高血糖是糖尿病视网膜病变的独立危险因素。

　　密克罗尼西亚人群中IGT患者视网膜病变的发病率是正常对照组的3倍。在南太平洋西萨摩亚群岛，IGT患者视网膜病变的发病率为10％，新诊断的糖尿病患者为17％，而已知的糖尿病患者的发病率为45％。皮马印第安人的流行病学调查显示新诊断的糖尿病患者视网膜病的发病率为8.3％，而IGT患者的发病率为12％。无一例非糖尿病患者发生增殖性糖尿病视网膜病变。张小湄等人对柳州市人群进行糖尿病视网膜病变的发病率调查结果显示：在385例IGT患者中检出3例糖尿病视网膜病变的患者，其发病率为0.28％。

　　IGT是胰岛素抵抗和脂代谢紊乱相互协同作用的结果。IGT患者出现激素敏感性脂酶活性升高，使脂肪组织分解加强;胰岛素促进葡萄糖转移入细胞内及在细胞内代谢的机能出现障碍，使甘油三酯生成减少。这两种因素使得IGT患者的游离脂肪酸水平升高。高水平的游离脂肪酸水平又可以反过来刺激胰岛素的分泌，而IGT时高血糖本身也会引起胰岛素分泌增加，同时胰岛素的内源性清除率降低，因而出现高胰岛素血症，发生胰岛素抵抗。

　　一氧化氮(nitric oxide，NO)是最有效的内皮源性血管舒张因子。在胰岛素和其他刺激因子的作用下，血管内皮性一氧化氮合成酶合成NO，NO至少起着两个关键性的作用：一方面它可以抑制血管平滑肌的增殖和白细胞的黏附，舒张血管;另一方面可以抑制导致氧化损伤的因子，起着对活性氧簇的解毒作用。

　　研究表明，NO是维持人眼脉络膜、视神经、视网膜正常血液流动的主要调节因子，并且可以调节眼部血管对乙酰胆碱、缓激肽、组胺及其胰岛素等产生的血管扩张反应，而且在高碳酸产生的脉络膜血管扩张中也发挥一定的作用。因此，NO产生减少，视网膜血管自身调节能力下降。另一方面有人发现，NO可以激活可溶性鸟苷酸环化酶，该酶催化三磷酸鸟苷环化，生成cGMP，通过活化蛋白激酶C，使肌球蛋白轻链脱磷酸化，从而舒张视网膜周细胞，故推测循环中内源性的NO除了能舒张血管，也能调节视网膜毛细血管周细胞的张力，影响视网膜毛细血管的血流。

　　糖尿病视网膜病变的发病机理目前尚不清楚。近年来研究认为视网膜血管内皮细胞功能失调是IGT所致视网膜病变的重要特征。这种功能失调在很大部分归因于NO的作用失调的结果。IGT时出现的高血糖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症、游离脂肪酸和脂肪细胞因子释放增多等几个方面是影响NO作用的主要因素。

　　4.1.1 NO生成减少：第一，高糖直接引起的视网膜血管内皮细胞受损或高糖诱导的乙酰胆碱受体下降，使血管合成NO减少。第二，合成NO的底物不足、一氧化氮合成酶辅助因子缺乏及醛糖还原酶活性增加也可能使NO生成减少。第三，高血糖时产生大量的活性氧簇，使NO因解毒而过度消耗减少，最终导致视网膜血管舒张障碍，视网膜缺血加重，加快糖尿病视网膜病变的发生。

　　4.1.2 NO活性降低：高糖下还可以引起NO活性降低，其主要是氧自由基和糖基化终产物的生成增多所致。氧自由基来源于高糖状态下线粒体内的糖氧化、脂肪氧化，体内糖基化蛋白质的氧化或细胞浆内醛糖还原反应。氧自由基极易与NO反应，而使其失活。在高糖状态下，机体蛋白质非酶糖基化所形成的糖基化终产物大量堆积，其可以与NO进行快速化学反应，使NO灭活;或与NO竞争结合其载体，使载体分子丧失运载NO的能力。

　　总之，高血糖状态下NO生成减少，活性降低，直接或间接引起视网膜血管内皮细胞功能障碍，促进糖尿病视网膜病变的发生。

　　流行病学调查显示甚至在高血糖出现之前，胰岛素抵抗患者就常常表现有血管并发症。胰岛素抵抗时，视网膜血管内皮细胞功能失调与血液中非对称性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)的增加和NO的缺乏有关，ADMA是内皮源性一氧化氮合成酶的竞争性抑制剂，二甲基精氨酸氨基水解酶(dimethylarginine dimethylaminohydrolase， DDAH)可以增加ADMA的代谢。而胰岛素抵抗时，由于氧化应激的增强，导致DDAH的浓度和活性降低，而ADMA相应的增加，引起NO减少。实验证明，胰岛素抵抗和血浆ADMA浓度存在显著相关性，用罗格列酮进行药物干预可以提高胰岛素的敏感性，同时降低ADMA水平。血浆ADMA浓度的增加可能加重胰岛素抵抗患者内皮细胞功能失调。当胰岛素抵抗时由于高糖和高胰岛素血症的存在，可以直接损伤血管内皮，使基础NO产生减少。另一方面，内皮性一氧化氮合成酶活性降低，使NO生成减少。而NO减少，又可以反过来降低血管内皮对胰岛素的敏感性，加重胰岛素抵抗，形成恶性循环。

　　另外，胰岛素抵抗时，异常的蝶呤代谢也会因为NO的缺乏和失活导致内皮细胞功能失调，加重血管的氧化性损伤。实验表明，一氧化氮合成酶天然的和基本的辅助因子四氢生物叶酸(tetrahydrobiopterin，BH4)不仅能够促进NO的生成，而且在控制内皮细胞超氧化物阴离子的形成方面起着关键性的作用。胰岛素抵抗时，BH4水平低下，降低了NO的合成，而且血管壁内由超氧阴离子所致的NO的失活加剧。进一步证实，口服补充BH4可以通过活化内皮性一氧化氮合成酶而恢复内皮细胞的功能，减低组织的氧化性损伤。

　　因此，胰岛素抵抗状态下NO生成减少，活性降低，引起视网膜血管内皮细胞功能障碍，促进糖尿病视网膜病变的发生。

　　4.3.1 过多的游离脂肪酸导致内皮细胞的损伤 IGT时，脂肪细胞可以生成和释放过多的游离脂肪酸。过多的游离脂肪酸可以削弱Ca(2+)信号，抑制了Ca(2+)依赖性内皮性一氧化氮合成酶的活性，使NO生成减少，降低了乙酰胆碱依赖性血管舒张反应，还可以发生过氧化反应，引起活性氧簇的产生增加，进而减低血管的舒张反应，导致内皮细胞的损伤。实验证明，高浓度的抗氧化剂如VitC能逆转游离脂肪酸对内皮依赖性血管舒张作用的局部影响。

　　大多数IGT患者中，胰岛素抵抗和高脂血症同时存在。实验证明，在慢性高甘油三酯血症的患者中，内皮细胞功能失调与胰岛素抵抗有关，而与高甘油三酯血症无关.另外，脂毒性也可能导致慢性炎症性内皮损伤。在健康志愿者中，服用脂质(50g/m2)导致餐后血液中中性粒细胞和IL-8的持续升高，而餐后中性粒细胞的聚集和炎症性细胞因子的增加会加重内皮细胞功能失调。

　　4.3.2 脂肪细胞因子导致内皮细胞的损伤 脂肪细胞分泌脂肪细胞因子，在调节物质代谢和血管舒缩功能方面起着重要的作用。肥胖和IGT时，主要存在两种脂肪细胞因子(TNF- 和脂联素)的分泌改变引起内皮细胞的损伤和早期的血管并发症。

　　TNF- 可通过其位于血管内皮细胞的受体引起血管通透性增加，另一方面可以使扩血管物质如NO生物活性降低而缩血管物质活性增高，最终导致内皮舒缩功能障碍。同时实验证明TNF- 也可以通过诱导活性氧簇的产生而致内皮细胞的损伤。反过来TNF- 也可以增强胰岛素抵抗。实验表明，急性葡萄糖灌注导致的脂肪细胞释放TNF- 对糖耐量低减的患者影响比对血糖正常的对照组更大。因此，糖耐量低减的患者更易受到TNF- 介导的血管损伤作用。

　　脂联素是具有多种血管效应的脂肪细胞源性多肽。脂联素的水平与空腹胰岛素的浓度呈负相关，而与胰岛素的敏感性呈正相关。脂联素不仅会影响机体的糖代谢，而且也会影响血管的功能：抑制血管平滑肌的增殖和巨噬细胞介导的内皮细胞的损伤。由于脂联素可以抑制内皮细胞粘附分子的表达，减低内皮细胞的活性，有人推测脂联素也可能影响内皮细胞的血管收缩功能，脂联素水平的降低可能与内皮依赖性血管舒张功能障碍有关。IGT时，血液中脂联素水平与脂肪组织的脂联素基因表达降低，一方面会增加内皮细胞黏附分子的表达，另一方面由于内皮依赖性血管舒张功能障碍，最终导致血管内皮细胞的损伤。

　　IGT干预的目的在于一是增加胰岛素的敏感性，二是增加胰岛素的分泌，其干预方式主要包括行为干预和药物干预。行为干预主要从以下几个方面入手：

　　1、调整生活方式，戒烟酒，改善睡眠及其减肥 2. 改变不良的饮食习惯，高蛋白低脂肪饮食，多吃纤维素含量高的食物 3.加强体育锻炼，增加体力活动4.普及糖尿病知识健康教育等。DPP结果以及来自芬兰和中国大庆的大量前瞻性研究结果均显示行为干预能够使IGT患者中2型糖尿病的发生率降低约50％。各种药物干预方式也已经证明能够有效地预防糖尿病的发生，不过该方法使发生糖尿病的危险性减低并不显著，界于25％～35％。药物干预中的常用药物有以下几种：1. 双胍类：二甲双胍

　　2、葡萄糖甘酶抑制剂：阿卡波糖

　　3、噻唑烷二酮类：罗格列酮、曲格列酮

　　4、血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素受体Ⅱ阻断剂 5. 减肥药：奥利司他等[25]。

　　早期干预不仅可以改善生存质量，减缓IGT向糖尿病转化的进程，而且可以预防糖尿病微血管并发症的发生。因此，早期筛查IGT人群，并进行早期干预性护理措施对预防糖尿病具有直接重要意义，还间接减少了视网膜病变的发生。

　　综上所述，IGT是由糖耐量正常向2型糖尿病的过渡阶段，其所致的糖尿病视网膜病变的发病主要是由于IGT时，高血糖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症、游离脂肪酸过多和脂肪细胞因子的异常分泌等因素导致视网膜内皮细胞功能受损，最终导致糖尿病视网膜病变的发生。

　　糖尿病视网膜病变已经成为目前主要的致盲性疾病之一。早期发现糖尿病视网膜病变并及时给予必要的治疗已成为防治病人视力丧失的基本方法。因此，在糖耐量低减的普查和防治的同时，应密切关注糖尿病视网膜病变的发生，有助于糖尿病视网膜病变的早期干预治疗，对提高人民生活质量和减轻国家的经济负担具有长远意义。