一、概述

　　肺动脉高压属于肺高血压，是PH中的第一大类，指在特定情况下肺动脉压力升高超过正常范围、肺血管阻力进行性增高的一种病理生理状态，最终表现为右心衰竭。PAH的定义为海平面条件下，肺动脉压在静息时高于25mmHg，或者运动时>30mmHg，同时肺毛细血管楔压应该<15mmHg。

许多因素参与了PAH的病理生理过程，包括血管收缩、肺血管增生和重构以及血栓形成等。其中，分子水平研究表明内皮功能障碍再到关键作用。血管扩张因子生成减少和收缩物质的表达增多不仅导致血管持续收缩，而且促进了肺血管平滑肌增殖和肺血管重塑。现在认为三种信号传导通路在PAH血管活性物质的失衡中具有重要的作用。

(1)前列环素途径;

(2)一氧化氮(NO)途径;

(3)内皮素-1途径。以上信号传导通路为各种特异性药物治疗提供了靶点。图肺动脉高压的治疗靶点。

　　PAH病因复杂，临床医生认识不足，其误诊率一直较高，治疗方面也比较困难，预后很差。近年来，PAH研究进展飞速，但是如果不经治疗，根据美国国立卫生院的统计资料表明，一般从诊断特发性肺动脉高压后，患者的中位生存率为2~3年。现有的治疗方法都无法治愈这种严重疾病，但靶向治疗的进展有助于改善症状，改善患者生活质量，在一定程度上延长寿命:经过治疗后患者的五年生存率可>50％。

　　二、PAH的靶向治疗

　　既往的PAH的传统治疗包括吸氧、利尿剂、钙离子拮抗剂、抗凝治疗、洋地黄治疗等，大多吴大规模的随机对照临床试验的验证，且存在某些临床误区。

　　治疗PAH的新型靶向药物目前进展迅速，对于急性血管扩张试验阴性的患者必须给予特异性治疗。前列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂都可以选择。

　　1、内皮素受体拮抗剂

　　内皮素-1(Endothelin-1，ET-1)是有效的内源性血管收缩剂和平滑肌细胞促分裂素，可以使肺血管收缩和过渡增生引起肺动脉高压。ET-1的作用由ETA确ETB受体介导。

　　波生坦(Bosentan)是一种非选择性的内皮素受体拮抗剂，可竞争性地抑制ET-1与ET-A受体和ET-B受体的结合，从而阻断ET-1的作用。波生坦可明显改善6min步行距离和血流动力学，并延长生存时间。适用于功能分级II~IV级特发性肺动脉高压、先天性心脏病相关性肺动脉高压和结缔组织病相关性肺动脉高压患者的治疗。

　　目前推荐用法是初始剂量62.5mgbid4周，后续125mgbid维持治疗。按照欧洲美国推荐的治疗指南，波生坦是治疗心功能III级肺动脉高压首选治疗。由于波生坦有潜在肝损害的不良反应，因此建议治疗期间至少每月监测1次肝功能。如转氨酶增高小于等于正常值高限3倍，可以继续用药观察;3~5倍之间，可以减半剂量继续使用或暂停用药，每2周监测1次肝功能，待转氨酶恢复正常后再次使用;5~8倍之间，暂停用药，每2周监测1次肝功能，待转氨酶恢复正常后可考虑再次用药;达8倍以上时，需要停止使用，不再考虑重新用药。

　　目前在欧洲和美国己经上市选择性ET-A受体拮抗剂西他生坦和安贝生坦，初步临床研究显示对肺动脉高压患者安全有效。由于应用时间较短，选择性ET-A受体拮抗剂是否较非选择性药物更好目前还不清楚。

　　2、前列环素及结构类似物

　　最早上市的肺动脉高压治疗药物是FLOLAN，就是内源性前列环素，长期静脉应用依前列醇对中、重度PAH患者有显著疗效。至今为止仍然是心功能IV级患者首选治疗方法，但是我国目前没有上市。另外，此药价格昂贵，使用复杂(包括长期留置导管，药物要临用时调配，输液泵的操作等)，不良反应较多。

　　伊洛前列素每次吸入的剂量应因人而异，具体需要急性肺血管扩张试验来评价。长期应用该药，可降低肺动脉压力和肺血管阻力，提高运动耐量，改善生活质量。儿童患者依从性差，一般不使用此类药物。吸入伊洛前列素的常见不良反应有咳嗽、头痛、充血，个别可引起发热。另外在国外己经被批准上市前列环素类药物还有曲前列环素、贝前列环素等。特别是曲前列环素，长期疗效比较获得国外医生的认可。

　　值得强调的是前列腺素E1(PGB1)和前列腺素I2(PGI2)的区别和联系，二者都是花生四烯酸代谢产物，都有强大的扩血管作用。但PGE1扩张体循环能力大于肺循环，容易造成体循环低血压，不适宜作为治疗肺动脉高压药物。PGI2又称前列环素，对肺血管的扩张作用强于体循环，作用确切，是目前治疗肺动脉高压的首选药物・临床上常有对二者应用混淆的情况出现，应该予以注意。

　　3、磷酸二酯酶抑制剂

　　肺动脉高压患者肺动脉内皮受损，NO合成下降，补充NO是一理想靶向治疗方法，但是剂量控制很难操作，特别在国内暂时无法实现。

　　NO可直接激活可溶性鸟昔酸环化酶(cGMP)，而cGMP可激活cGMP酶，使钾离子通道开放，抑制钙离子内流，使细胞内钙浓度降低，松弛肺血管平滑肌。因此NO舒张血管效应依赖于能够增加并维持血管平滑肌细胞中cGMP的含量。而cGMP降解主要依赖磷酸二酯酶5(PDE5)，PDE-5抑制剂可在这一环节阻止cGMP降解，增加cGMP的细胞内浓度，发挥其扩血管作用。同时PDE-5在肺血管平滑肌中高表达是应用选择性PDE5抑制剂治疗肺动脉高压的的分子基础。

　　目前已经上市的PDE-5抑制剂有西地那非(Sildenafil)和伐地那非等药物，其中西地那非在国外已经增加肺动脉高压的适应症，是一强力、高选择性的PDE-5抑制剂，能改善肺动脉高压患者的运动耐量、功能分级及血流动力学。西地那非的不良反应有头痛、脸红、消化不良及鼻出血。

　　新型PDE-5抑制剂伐地那非在国内的临床试验中也表现出较好疗效。伐地那非抑制PDE5的作用是西地那非的20倍，而且价格较西地那非更为低廉，但国际上对其研究较少，仅有小规模研究提示其可能对肺动脉高压患者有益，国内正在进行相关临床研究，初步结果显示安全有效。长期结果有待于进一步研究。

　　4、其它新型靶向治疗方法

　　(1)他汀类药物

　　基础和临床研究发现，他汀类药物可以减轻甚至逆转肺血管重构和肺动脉高压。其可能的机制包括促进NO和PGI2的生成，抑制ET-1、血管紧张素-II和血栓素A2(TXA2)，减轻炎症反应，抑制肺小血管内血栓形成等。辛伐他汀治疗肺动脉高压的临床研究己初步证实其有益的作用，他汀类药物价格相对低廉，临床应用广泛，在IPAH患者的治疗中可能会有较好的应用前景，但目前还缺乏大型临床试验结果支持。

　　(2)基因治疗

　　McMurtry等研究发现，6例特发性肺动脉高压患者肺动脉survivin基因过度表达，吸入腺病毒携带的survivin突变体对野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠进行基因治疗，可降低肺血管阻力，右室肥大和肺动脉中膜肥厚。体内外实验表明，抑制survivin可诱导肺动脉平滑肌细胞凋亡，降低增殖，因此抑制肺动脉高压患者中survivin的不适当表达将成为靶向治疗肺动脉高压的的新策略。

　　(3)血管活性肠肽

　　VIP最初是起神经递质作用的神经肽，现在认为它是有效的体肺循环血管扩张剂。Petkov等研究发现，特发性肺动脉高压病人血浆和肺组织中VIP缺乏，这种激索的替代治疗可实质性的改善病人血流动力学参数和预后参数而没有不良反应。在研究的8例病人中，VIP能够降低肺动脉平均压、提高心输出量和混合静脉血氧饱和度。因此VIP可能将成为靶向治疗的新的楔入点。

　　三、联合治疗

　　根据肺动脉高压发病机制，联合应用针对不同治疗靶点的药物，将成为肺动脉高压更为有效的治疗选择。一些药物如PDE抑制剂可以提高和延长其它药物如前列环素的作用。联合治疗的目的在于充分发挥各种药物的作用，最大程度降低不良反应的发生。目前的联合用药方案往往从伊洛前列素、西地那非及波生坦中任意选择两种或三种联合，目前多数专家推荐PDE-5抑制剂和波生坦的联合，用于患者长期治疗。对于急性右心衰竭和严重心力衰竭的患者，可以考虑短期联合伊洛前列素和PDE-5抑制剂，但是注意，这个方案不适合长期应用。

　　目前完成的评估联合治疗的大型临床试验较少，但在动物实验中己经取得了可喜的结果。