NK/T细胞淋巴瘤属恶性淋巴瘤的一种少见的特殊类型。过去曾用名:坏死性(致死性)中线肉芽肿,多形性网织细胞增生症,中线恶性网织细胞增生症,血管中心性淋巴瘤等。绝大多数病例系NK细胞肿瘤,但少数病例不表达NK细胞标志物而表达细胞毒性T细胞标志物,故称为NK/T细胞淋巴瘤。通辽市医院肿瘤血液科刘宏宇

    1　流行病学　该病发病具有明显的地区和性别差异。高发于亚洲和南美洲,黄种人发病率明显较高,白种人患病少见,显示该病的种族易感性。确切的发病率不清。韩国调查耳鼻喉门诊每10万人中,NK/T细胞淋巴瘤发生率1977~1989年为40人,1990~1996年为20人[1]。亚洲地区报道东方人原发鼻部或鼻咽部淋巴瘤占恶性淋巴瘤的3% ~10. 7%,北京7. 1% ~10%[2-3],广州8. 3%[4],中国香港3% ~10. 7%[5-6]。南美洲约为2. 6% ~8%[6]而北美、欧洲等西方国家仅为0. 17% ~1. 5%[6-7]。在性别上,男性明显多于女性,男女比例为2∶1,中位发病年龄为44岁[2]。

    2　病因及发病机制　NK/T细胞淋巴瘤的病因不明。鼻腔NK/T细胞淋巴瘤与EB病毒(EBV)有关,不管患者的种族如何,肿瘤细胞的EB病毒均为阳性,提示EBV在该病的致病作用。Peh等[8]认为EBV与NK/T细胞淋巴瘤的关系密切,而且这种关系与该肿瘤发生部位及患者的族无明显的相关性。而中国的患者,发生在鼻咽部位的所有类型的淋巴瘤则与EBV感染具有更密切的相关性。NHL的p53基因突变极少见,但鼻NK/T细胞淋巴瘤p53突变率相对较高。p53突变与地域有关,墨西哥患者24%[9],中国和日本p53突变率高达47. 6%[10],前者为错义突变,而后者为沉默突变。说明p53突变率和突变方式受地理、环境或种族的影响。鼻腔NK/T细胞淋巴瘤Fas(Apo-1/CD95)基因的突变率亦较高,有报道称可达50%,表现为移码突变、错义突变和沉默突变[11]。这些突变可能与EBV有关,EBV引起突变的机制目前仍然不清楚。

    3　临床表现　临床以好发于面部中线伴有毁损性为其特点,早期主要发生于鼻腔内,特别鼻甲及鼻中隔等处的粘膜,也可发生于鼻腔外侧壁及鼻咽、口咽,以后逐渐向附近的副鼻窦、上颚、鼻咽部及颈部淋巴结播散,甚至向皮肤、胃肠道、骨髓、肺、睾丸等播散。

    3. 1　局部症状　常见有鼻塞、涕血、颈淋巴结肿大、恶臭、颜面部肿胀、眼症状、口腔溃疡或包块、颅神经瘫痪、声嘶、鼻粘膜糜烂、坏死、鼻中隔穿孔及口腔硬腭骨质破坏穿孔、甚至鼻骨塌陷等。中国香港地区报道[5]原发于鼻部的淋巴瘤症状有:鼻塞、涕血、颈淋巴结肿大、鼻部肿胀、眼症状、口腔溃疡或包块、皮肤结节、颅神经瘫痪、声嘶,发生率分别为72%、31%、17%、10%、5%、4%、2%、2%和1%。

    3. 2　局部侵犯　鼻腔病灶可由鼻腔一侧向另一侧、副鼻窦、硬腭、鼻咽部等临近组织播散。Li等[2]报告北京地区175例原发鼻腔的NHL,原发鼻腔向附近扩散的组织依次如下:上颌窦74例(42% )、筛窦63例(36% )、鼻咽部43例(25% )、鼻部皮肤22例(13% )、硬腭18例(10% )、眼眶14例(8% )、口咽部12例(7% )、软腭11例(6% )、颅骨基底、额窦及蝶窦分别为3例(2% )、2例(1% )和2例(1% )。

    3. 3　系统性播散　鼻腔NK/T细胞淋巴瘤还可发生系统性播散在系统播散的部分患者可有嗜血细胞综合征表现(hemophagocytic syndrome,HPS)或骨髓广泛浸润的白血病表现。Cheung等[6]报道鼻腔NK/T细胞淋巴瘤51例发生系统播散的17例,累及部位依次为皮肤(58. 8% )、肝(41. 2% )、淋巴结(35. 3% )、肺(17. 6% )、胃肠道(17. 6% )、睾丸(11. 8% )、骨髓、脾、CNS(均为5. 9% )等, 4例发生嗜血细胞综合症。1997年Kwong等[12]报道24例鼻腔NK/T细胞淋巴瘤有4例进展期患者有骨髓弥漫性受累及嗜血细胞现象,这些患者具有年龄较轻、全血细胞减少、有系统性症状(消瘦、发热、黄疸)、病程进展快和预后差的特点。Takahashi等[13]报道发生嗜血细胞综合征后中位生存期仅为1至2个月。

    3. 4　B症状　NK/T细胞淋巴瘤无论局限型还是播散型均可出现发热、消瘦、盗汗的B症状有B症状的患者中国报告的为33%[2],美国报告的为10%[7]。本院调查1997年至2004年的NK/T细胞淋巴瘤61例,有B症状的占50. 8%。

     4　分期　根据Ann Arbor分期,鼻腔NK/T细胞淋巴瘤分为IE、IIE、IIIE、IVE期。部分专家建议将IE期再根据病变范围分为IE局限组(病变局限于鼻腔内),和IE超腔组(病变范围超出鼻腔),以便充分估计预后[2]。

    5　病理组织学特点及免疫组化表现

    5. 1　形态特征　鼻腔NK/T细胞淋巴瘤形态特征为肿瘤细胞浸润粘膜层,常破坏固有腺体,浸润及破坏血管壁,组织灶性坏死。肿瘤细胞为小、中、大细胞混合型,可混合有很多炎症细胞,如小淋巴细胞、组织细胞、中性粒细胞、嗜酸性细胞和(或)浆细胞。毛细血管增生,肿瘤细胞可浸润血管周围和血管壁,并伴有坏死。

    5. 2　细胞表型　NK/T细胞淋巴瘤的NK细胞表型为CD2、CD56、CD3ε阳性,膜CD3及CD5阴性[13]。NK/T细胞淋巴瘤的T细胞表型为CD45RO、CD43、CD3ε阳性[14]。

    5. 3　细胞毒颗粒相关蛋白的表达　绝大多数患者细胞毒颗粒相关蛋白TIA-1、颗粒酶B及穿孔素阳性[8]。具有杀伤细胞免疫球蛋白样受体谱(KIPs)表达,而没有TCR-γ基因的重排,是鼻腔NK/T细胞淋巴瘤诊断依据[15]。T细胞内抗原(T-cell intracel-lular antigen, TIA)是一种胞质型RNA附着蛋白,基因定位于人类第2号染色p13上。TIA是一种细胞毒颗粒相关蛋白( cytotoxic-granule associated pro-tein),多认为其在鼻腔NK/T细胞淋巴瘤组织中的表达可达100%[7],因而TIA-1的检测在该类淋巴瘤的诊断中有一定的价值。

    6　诊断　患者具有上述典型的鼻腔和鼻腔附近组织肿块或坏死性溃疡的临床表现,经病变组织活检及免疫组织化学染色,如肿瘤细胞膜CD3-、胞质CD3ε+、CD56+及细胞毒T细胞分子(TIA,穿孔素和粒酶)阳性,EBV阳性,即可诊断为NK/T细胞淋巴瘤。但由于NK/T细胞淋巴瘤具有血管中心性和血管破坏性生长的特点,组织往往出现坏死,使活检难于取得肿

瘤组织,而易于漏诊。因此,对疑似病例应反复活检。

    7　治疗

    7. 1　放疗　在局限期NK/T细胞淋巴瘤的治疗中,单纯放疗占了很大的比重。治疗通常采用常规剂量分割(1. 8~2. 0 Gy),总剂量45~50. 4 Gy。一般设3野照射,选择性颈部预防性照射则局限在原发肿瘤位于鼻咽、韦氏环和下咽部。由于采用单纯放疗后,仍然有一半的患者发生局部复发,因此有作者希望采用提高剂量或同期方化疗的方法来增加局控率。首先, Shikama等[16]发现大于50 Gy的剂量能够显著提高局控率。其次, Cheung等[17]进行了联合顺铂同期放化疗的探索性研究。在这项中国香港的研究中,共治疗了79例经免疫学证实的Ⅰ、Ⅱ期鼻NK/T细胞淋巴瘤患者,其中69例接受了单纯放疗或诱导化疗后的巩固放疗,肿瘤完全缓解率和5年总生存率分别为68. 4%和37. 9%。与上述韩国的研究不同的是,虽然大部分患者接受了化疗,但是75.6%发生了系统性播散,而只有31. 1%的局部未控率。分析发现,在接受大于50 Gy照射和/或同期放化疗的25例患者中,只有3例(12% )发生了局673《中国癌症杂志》2006年第16卷第8期部治疗失败。此外,由于超过1/3的患者伴有鼻旁窦的局部肿瘤侵犯,作者强调了治疗前进行影像学诊断,并精确设野的重要性。随着多学科治疗淋巴瘤的进展,近年来的临床研究更多地采用联合放化疗(诱导或巩固)的方法来治疗局限期NK/T细胞淋巴瘤。但遗憾的是,大部分研究均未能证明加入化疗后的优越性,相反一线放疗的优势在部分研中得以体现。

    7. 2　化疗　方案的选择可有CHOP、DICE、EP、NP、ProMACE/cytaBOM等,目前大多报道仍以CHOP为首选,有报道加用亚硝脲类可提高疗效,难治者可采用左旋门冬酰胺酶为主的挽救方案。有人对CHO方案2个疗程无反应的难治的患者采用左旋门冬酰胺酶为主的挽救方案ADV(L-ASP 5 000~6 000 u/m2iv第1~7天,地塞米松10 mg/d,第1~7天,VCR 1 mg/m2iv第1天)治疗的完全缓解率为50%,明显优于采用非ADV方案治疗的CR 0% (P<0. 05)[3]。统播散的NK/T细胞以多柔比星(阿霉素)为主的联合化疗方案反应极低。墨西哥有报道用CMED方案,即环磷酰胺(CTX) 2 g/m2,甲氨蝶呤(MTX) 200 mg/m2,依托泊苷(VP16)600

mg/m2,地塞米松80 mg/m2,静脉滴注,每2周进行1次。治疗32例,其中21例达CR,追踪69. 1个月无复发[18]。自体干细胞移植仅见个案报道。

    8　预后　NK/T细胞淋巴瘤属于较高度恶性的淋巴瘤,多发生于鼻部及其周围组织,多具有侵袭性和高度进展的特点,常规治疗疗效较差。其预后可能与病变范围和期别相关:病变范围越广、临床分期越晚预后越差。本院调查1997年―2004年的鼻NK/T细胞淋巴瘤的预后不良因素有一般状况差、临床分期晚、首次治疗无效、Ki-67高表达等。也有认为年龄大于60岁、有B症状、LDH、β-2微球蛋白的升高和肿瘤的耐药也为预后不良因素[3-4]